Ministru kabineta noteikumi Nr.376

Rīgā 2006.gada 9.maijā (prot. Nr.26 24.§)

Zāļu reģistrēšanas kārtība

Izdoti saskaņā ar Farmācijas likuma 5.panta 3.punktu

 

I. Vispārīgie jautājumi

1. Noteikumi nosaka zāļu reģistrēšanas kārtību (arī savstarpējās atzīšanas procedūrā un decentralizētā procedūrā).

2. Šie noteikumi attiecas uz:

2.1. cilvēkiem paredzētajām zālēm, kas ražotas rūpnieciski vai pagatavotas, izmantojot metodi, kas ietver rūpniecisku procesu;

2.2. augu izcelsmes zālēm;

2.3. homeopātiskajām zālēm un antropozofajām zālēm;

2.4. bioloģiskas izcelsmes zālēm;

2.5. radiofarmaceitiskiem preparātiem, komplektiem, radionuklīdu ģeneratoriem un radionuklīdu prekursoriem;

2.6. minerālūdeņiem, ja tie atbilst zāļu definīcijai un Zāļu valsts aģentūra tos ir atzinusi par zālēm;

2.7. medicīniskajām gāzēm.

3. Šie noteikumi neattiecas uz:

3.1. veterinārajām zālēm;

3.2. to zāļu reģistrēšanas kārtību, kuras reģistrē centralizētā reģistrācijas procedūrā atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes 2004.gada 31.marta Regulai (EK) Nr.726/2004, ar ko nosaka cilvēkiem paredzēto un veterināro zāļu reģistrēšanas un uzraudzības Kopienas procedūras un izveido Eiropas Zāļu aģentūru (turpmāk — Eiropas Parlamenta un Padomes regula Nr.726/2004);

3.3. zālēm, kas izgatavotas aptiekā pēc ārstniecības personas izrakstītas receptes konkrētam pacientam vai pēc ārstniecības personas pieprasījuma (formula magistralis);

3.4. zālēm, kuras ir izgatavotas aptiekā atbilstoši farmakopeju mono­grāfijām un kuras paredzēts izplatīt pacientiem, kurus apkalpo attiecīgā aptieka (formula officinalis);

3.5. zālēm, kuras ir paredzētas pētniecībai un izstrādes izpētei, un pētāmajām zālēm, kas minētas normatīvajā aktā par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību;

3.6. starpproduktiem, kas paredzēti turpmākajai pārstrādei, ko veic licencēts zāļu ražotājs;

3.7. radionuklīdiem (radioaktīviem izo­topiem) slēgtu starojuma avotu veidā;

3.8. radiofarmaceitiskajiem preparātiem, kuri saskaņā ar zāļu ražotāja instrukciju iegūti ārstniecības iestādē (kurai saskaņā ar normatīvajiem aktiem ir atļauja lietot radiofarmaceitiskos preparātus) no reģistrētiem ģeneratoriem, komplektiem un jebkura cita radionuklīda, kas ražots kādas citas vielas radioloģiskai iezīmēšanai pirms lietošanas un no kura iegūst radiofarmaceitisku preparātu;

3.9. nesadalītām cilvēku asinīm, plazmu vai asins šūnām, izņemot plazmu, kura pagatavota rūpnieciski;

3.10. zālēm, kuras atbilst Farmācijas likuma 10.panta 7.punktā minētajam nosacījumam, vienā no šādiem gadījumiem:

3.10.1. nereģistrētām zālēm lietošanai atsevišķiem pacientiem, ja reģistrētās zāles pēc to klīniskajām indikācijām nav piemērotas pacientu lietošanai un zāles piegādā, izpildot veselības aprūpes speciālista pasūtījumu, kas uzņemas tiešu juridisku atbildību (profesionālā atbildība);

3.10.2. zālēm, kas paredzētas patogēnu, toksīnu, ķīmisku vielu vai kodolstarojuma izplatīšanās iespējamā kaitējuma novēršanai un lietošanai katastrofas, dabas stihijas, epidēmijas, arī pandēmijas laikā.

4. Šo noteikumu izpratnē:

4.1. augu izcelsmes preparāti ir preparāti, ko iegūst, apstrādājot augu izcelsmes vielas, piemēram, ekstrahējot, destilējot, izspiežot, frakcionējot, attīrot, iebiezinot vai fermentējot. Tiem pieder arī sasmalcinātas vai pulverveida augu izcelsmes vielas, tinktūras, ekstrakti, ēteriskās eļļas, augu sulas un apstrādāti augu izdalījumi;

4.2. augu izcelsmes vielas ir galvenokārt veseli, arī sasmalcināti vai sagriezti augi, augu daļas, ieskaitot aļģes, sēnes un ķērpjus, nepārstrādātā veidā, parasti žāvēti, dažreiz arī svaigi. Par augu izcelsmes vielām uzskatāmi arī atsevišķi augu izdalījumi, kas nav īpaši apstrādāti. Augu izcelsmes vielas precīzi definē atbilstoši izmantotajai auga daļai un auga zinātniskajam nosaukumam binārajā nomenklatūrā (ģints, suga, šķirne un autors);

4.3. augu izcelsmes zāles ir zāles, kuru aktīvās sastāvdaļas ir tikai viena vai vairākas augu izcelsmes vielas, vai viens vai vairāki augu izcelsmes preparāti, vai viena vai vairākas augu izcelsmes vielas, kombinētas ar vienu vai vairākiem augu izcelsmes preparātiem;

4.4. atsauces zāles ir zāles, kuras ir reģistrētas Latvijā saskaņā ar šiem noteikumiem vai Eiropas Ekonomikas zonas valstī, vai centralizētā reģistrācijas procedūrā saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulu Nr.726/2004;

4.5. bioloģiskas izcelsmes zāles ir:

4.5.1. imunoloģiskie preparāti — jebkuras zāles, ko veido vakcīnas, toksīni, serumi vai alergēni:

4.5.1.1. vakcīnas, toksīni vai serumi attiecas uz:

4.5.1.1.1. ierosinātājiem, ko izmanto aktīvās imunitātes radīšanā (piemē­ram, holeras vakcīna, Kalmeta–Gerēna prettuberkulozes vakcīna BCG, polio­mielīta vakcīnas, baku vakcīna);

4.5.1.1.2. ierosinātājiem, ko izmanto, lai diagnosticētu imunitātes stāvokli, tai skaitā tuberkulīns un PPD tuberkulīns, toksīns Šika testam un Dika testam, brucelīns;

4.5.1.1.3. ierosinātājiem, ko izmanto pasīvās imunitātes radīšanā (piemēram, difterijas antitoksīns, pretbaku globulīns, pretlimfocītu globulīns);

4.5.1.2. alergēni — jebkuras zāles, kas paredzētas specifiski iegūtu pārmaiņu noteikšanai vai izraisīšanai imunoloģiskajā atbildē uz alerģijas ierosinātāju;

4.5.2. no cilvēka asinīm un plazmas iegūtās zāles — valsts vai privātu uzņēmumu rūpnieciski izgatavotas zāles, kuru pamatā ir asins komponenti, tai skaitā tādas zāles kā cilvēku albumīns, asinsreces faktori un imunoglobulīni;

4.5.3. zāles, kas reģistrējamas saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulu Nr.726/2004;

4.5.4. uzlabotās terapijas zāles;

4.6. ģenēriskās zāles ir zāles, kurās ir tāds pats aktīvo vielu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs un tāda pati zāļu forma kā atsauces zālēs un kuru bioekvivalence ar atsauces zālēm ir pierādīta attiecīgos biopieejamības pētījumos. Atšķirīgus sāļus, esterus, ēterus, izomērus, izomēru maisījumus, kompleksus vai aktīvo vielu atvasinājumus uzskata par to pašu aktīvo vielu, ja vien tie būtiski neatšķiras pēc to īpašībām, kas saistītas ar to drošību vai efektivitāti (šādos gadījumos reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs sniedz papildu informāciju, kas pierāda dažādu sāļu, esteru vai atļauto aktīvo vielu atvasinājumu drošību un efektivitāti). Dažādas zāļu formas iekšķīgai lietošanai ar tūlītēju aktīvās vielas atbrīvošanos uzskata par vienu un to pašu zāļu formu;

4.7. plazmas pamatlieta ir no reģistrācijas dokumentācijas atsevišķa dokumentācija, kurā ir sniegta detalizēta informācija par raksturīgajām pazīmēm cilvēka asins plazmai, kas kā izejviela vai kā neapstrādāts materiāls izmantots apakšfrakciju un starpfrakciju palīgvielas(-u) un aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā un kas ir daļa no zālēm vai medicīnas ierīcēm, kurās izmanto stabilus cilvēka asins vai cilvēka asins plazmas atvasinājumus;

4.8. radiofarmaceitiskie prekursori ir visi pārējie radionuklīdi, ko ražo citas vielas radioaktīvajai iezīmēšanai pirms tās lietošanas;

4.9. radionuklīdu ģenerators ir jebkura sistēma, no kuras iegūst radio­farmaceitisku produktu un kas ietver fiksētu primāro (“mātes”) radioaktīvo izotopu, no kura iegūst sekundāro (“meitas”) radioaktīvo izotopu, kuru izdala ar eluācijas metodi vai ar kādu citu metodi;

4.10. radiofarmaceitiskais preparāts ir jebkuras radioloģijā lietojamas zāles, kas lietošanai sagatavotā veidā satur vienu vai vairākus radionuklīdus — radioaktīvos izotopus, izņemot izotopus no slēgtiem avotiem, kas paredzēti medicīniskiem nolūkiem;

4.11. komplekts ir jebkurš pre­pa­rāts, kas ir atjaunojams vai savieno­jams ar radionuklīdiem galīgajā radiofarmaceitiskajā preparātā (parasti pirms tā lietošanas);

4.12. riska un ieguvuma līdzsvars ir zāļu terapeitisko iedarbību labvēlīgs novērtējums, ņemot vērā visus riskus, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti saistībā ar pacienta veselību vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība);

4.13. vakcīnas antigēnu pamatlieta ir reģistrācijas iesnieguma dokumentācijas atsevišķa daļa, kurā ir ietverta visa attiecīgā informācija par katras zāļu sastāvdaļas aktīvās vielas bioloģiskajām, farmaceitiskajām un ķīmiskajām īpašībām. Dokumentācija var attiekties uz vienu vai vairākām monovakcīnām un kombinētajām vakcīnām, ko iesniedz viens un tas pats reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks;

4.14. zāļu nosaukums, kas var būt:

4.14.1. piešķirtais nosaukums, ko nedrīkst sajaukt ar vispārīgo nosaukumu (Pasaules veselības organizācijas ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums (INN) vai, ja tāds nav ieteikts, plaši lietotais nosaukums);

4.14.2. vispārīgais vai zinātniskais nosaukums, kas papildināts ar preču zīmi vai reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) nosaukumu.

5. Ja produkts, ņemot vērā visas produkta īpašības, atbilst zāļu definīcijai un cita produkta (piemēram, pārtika, uztura bagātinātājs, kosmētikas līdzeklis, medicīnas ierīce, biocīds) definīcijai atbilstoši Eiropas Savienības tiesību aktiem, uz produktu attiecas šajos noteikumos noteiktās prasības.

6. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga pieņemt lēmumu par produkta atbilstību Farmācijas likumā noteiktajai zāļu definīcijai. Šādā gadījumā produkts ir reģistrējams Zāļu valsts aģentūrā kā zāles, ja tas atbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem:

6.1. produkta sastāvā ir:

6.1.1. vitamīni un minerālvielas vai to savienojumi, kas ir iekļauti normatīvajos aktos par obligātajām nekaitīguma prasībām uztura bagātinātājiem un uztura bagātinātāju reģistrācijas kārtību, bet to daudzums vai ieteicamā diennakts deva pārsniedz normatīvajos aktos par pārtikas preču marķēšanu norādīto vitamīnu un minerālvielu ieteicamo dienas devu;

6.1.2. citi vitamīni un minerālvielas vai to savienojumi, kas nav iekļauti normatīvajos aktos par obligātajām nekaitīguma prasībām uztura bagātinātājiem un uztura bagātinātāju reģistrācijas kārtību;

6.2. informācijā uz primārā vai sekundārā iepakojuma (marķējumā), lietošanas instrukcijā, reklamēšanas materiālā vai citā informācijā par produktu vai tā lietošanu izteikti medicīniska rakstura apgalvojumi vai produktu reklamē noteiktam pacientu lokam;

6.3. līdzīgs produkts ir reģistrēts kā zāles;

6.4. produkts atbilst:

6.4.1. homeopātiskajām zālēm, kuras reģistrē īpašā, vienkāršotā reģistrācijas procedūrā;

6.4.2. tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm, un produktā vitamīnu un minerālvielu iedarbība papildina augu izcelsmes aktīvo sastāvdaļu iedarbību attiecībā uz noteiktu(-ām) indikāciju(-ām).

7. Zāļu valsts aģentūra saskaņā ar Farmācijas likumu un šiem noteikumiem novērtē un reģistrē zāles.

8. Zāļu reģistrācijas (arī jaunas jeb sākotnējās reģistrācijas) un pārreģistrācijas faktu Latvijas Republikā apliecina spēkā esošs Zāļu valsts aģentūras lēmums par zāļu reģistrāciju vai pārreģistrāciju un izsniegtā zāļu reģistrācijas apliecība, kas ir noformēta atbilstoši šo noteikumu 1.pielikumam. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu, pamatojoties uz zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas iesniegumu un tam pievienotajiem dokumentiem (turpmāk — reģistrācijas iesniegums).

9. Zāļu valsts aģentūras lēmums par jaunu zāļu reģistrāciju (sākotnējā reģistrācija) ir spēkā piecus gadus pēc lēmuma par zāļu reģistrāciju pieņemšanas.

10. Pēc pieciem gadiem kopš lēmuma par zāļu reģistrāciju pieņemšanas Zāļu valsts aģentūra, pamatojoties uz riska un ieguvuma līdzsvara atkārtotu novērtēšanu, ir tiesīga pieņemt lēmumu par zāļu pārreģistrāciju. Ja zāles ir vienu reizi pārreģistrētas, Zāļu valsts aģentūra var pieņemt lēmumu par zāļu reģistrācijas spēkā esamību uz neierobežotu laika periodu (ko norāda zāļu reģistrācijas apliecībā), izņemot gadījumu, ja, pamatojoties uz zāļu blakusparādību uzraudzībā (farmakovigilance) iegūtajiem pierādījumiem, Zāļu valsts aģentūra, pārreģistrējot zāles, ir pieņēmusi lēmumu par zāļu pārreģistrāciju atkārtoti uz pieciem gadiem.

11. Pēc tam kad Zāļu valsts aģentūra ir pieņēmusi lēmumu par zāļu reģistrāciju, tā attiecībā uz jebkuru zāļu papildu stiprumu, zāļu formu, ievadīšanas veidu, tirdzniecības iepakojumu vai reģistrācijas paplašināšanu (reģistrācijas apliecības papildu attiecināšana) vai izmaiņām zāļu reģistrācijas dokumentācijā pieņem vienu no šādiem lēmumiem:

11.1. par zāļu pārreģistrāciju;

11.2. par datu iekļaušanu esošajā lēmumā par zāļu reģistrāciju.

12. Abi šo noteikumu 11.punktā minētie lēmumi iekļaujas sākotnējā lēmumā par zāļu reģistrāciju, īpaši attiecībā uz šo noteikumu 28.punktā minēto zāļu reģistrāciju.

13. Tās personas juridiskā adrese, uz kuras vārda zāles reģistrē, ir Eiropas Ekonomikas zonas valstī (komersantam ir reģistrēta firma, centrālā administrācija vai faktiskā darbības vieta).

14. Paralēli importēto zāļu reģistrācijas un pārreģistrācijas faktu Latvijas Republikā apliecina spēkā esošs Zāļu valsts aģentūras lēmums par paralēli importēto zāļu izplatīšanas atļaujas izdošanu. Lēmumu Zāļu valsts aģentūra pieņem saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu izplatīšanu.

15. Zāļu valsts aģentūra Latvijas Republikā reģistrētās zāles, centralizēti reģistrētās zāles un paralēli importētās zāles iekļauj Latvijas Republikas zāļu reģistrā.

II. Zāļu reģistrēšanas kritēriji

16. Lai reģistrētu zāles, persona, uz kuras vārda paredzēts reģistrēt zāles (turpmāk — iesniedzējs), iesniedz Zāļu valsts aģentūrā reģistrācijas iesniegumu, kas atbilst Eiropas Komisijas Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma 2.sējumā publicētajam paraugam un kas ir publicēts arī Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā (turpmāk — Eiropas Komisijas paraugs). Reģistrācijas iesniegumu zāļu reģistrācijai divās vai vairākās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs iesniedz saskaņā ar šo noteikumu XIII nodaļu.

17. Šo noteikumu 16.punktā minētajā reģistrācijas iesniegumā un tam pievienotajos dokumentos iekļauj datus atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam un šo noteikumu 23., 24., 25., 26. un 27.punktam (turpmāk — reģistrācijas dokumentācija). Iesniegumā un reģistrācijas dokumentācijā norāda šādu informāciju:

17.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja vārds, uzvārds vai firma un juridiskā adrese un, ja nepieciešams, ražotāja firma un juridiskā adrese;

17.2. zāļu nosaukums;

17.3. pilns zāļu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs, ietverot atsauci uz starptautisko nepatentēto nosaukumu, kuru iesaka lietot Pasaules veselības organizācija (INN), ja zālēm tāds ir piešķirts, vai norāde uz attiecīgo ķīmisko nosaukumu;

17.4. novērtējums par zāļu iespējamo izraisīto vides risku (visi riska faktori, kas saistīti ar nevēlamu ietekmi uz vidi). Ietekmi uz vidi katrā gadījumā izvērtē atsevišķi un nosaka īpašu kārtību riska ierobežošanai;

17.5. ražošanas metodes apraksts;

17.6. terapeitiskās indikācijas, kontrindikācijas un nevēlamās blakusparādības (blaknes);

17.7. devas un lietošanas veids, zāļu forma, lietošanas paņēmiens un veids, paredzētais uzglabāšanas laiks;

17.8. to piesardzības un drošības pasākumu pamatojums, kas jāievēro, zāles uzglabājot, zāles lietojot pacientiem un iznīcinot zāļu atkritumus, kopā ar norādi par zāļu radīto iespējamo risku ietekmi uz vidi;

17.9. ražotāja izmantoto kontroles metožu apraksts;

17.10. rezultāti, kas iegūti:

17.10.1. farmaceitiskajos (fizikāli ķīmiskajos, bioloģiskajos vai mikrobioloģiskajos) testos;

17.10.2. neklīniskajos (toksikoloģiskajos un farmakoloģiskajos) testos;

17.10.3. klīniskajā izpētē;

17.11. detalizēts zāļu lietošanas izraisīto blakusparādību uzraudzības sistēmas apraksts un, ja nepieciešams, arī detalizēts riska kontroles sistēmas apraksts, kuru ieviesīs reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs;

17.12. paziņojums par klīniskās izpētes atbilstību normatīvajos aktos par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību minētajām ētikas normām;

17.13. zāļu apraksts, kas sastādīts saskaņā ar šo noteikumu 21.punktu. Ja zāles reģistrē savstarpējā atzīšanas vai decentralizētā procedūrā, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs iesniedz zāļu apraksta kopiju, kas atbilst šo noteikumu 21.punktam, vai — šo noteikumu 89.1.apakšpunktā minētajā gadījumā — Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentās iestādes apstiprinātu zāļu apraksta kopiju. Minēto informāciju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs regulāri atjauno;

17.14. marķējums — sekundārā un primārā iepakojuma maketi, kas satur normatīvajos aktos par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijai izvirzāmajām prasībām noteikto informāciju attiecībā uz sekundāro un primāro marķējumu;

17.15. lietošanas instrukcija, kas satur normatīvajos aktos par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijai izvirzāmajām prasībām noteikto informāciju. Ja zāles reģistrē savstarpējā atzīšanas vai decentralizētā procedūrā, nepieciešams pievienot reģistrācijas iesnie­guma iesniedzēja lietošanas instrukcijas kopiju vai Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentās iestādes apstiprinātās lietošanas instrukcijas kopiju;

17.16. dokuments, kas apliecina ražotāja tiesības ražot attiecīgās zāles ražotājvalstī, kompetentās iestādes ziņojums, kura ir inspicējusi ražošanas vietu, vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentās iestādes izsniegts labas ražošanas prakses sertifikāts (ne vecāks par trim gadiem). Minēto dokumentu var aizstāt atsauce uz labas ražošanas prakses prasībām vai apkopojums par labas ražošanas prakses pārbaudēm, kas veiktas pēdējo divu gadu laikā;

17.17. zāļu reģistrācijas apliecības (kopijas), kas iegūtas citās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs vai valstīs, kuras nav Eiropas Ekonomikas zonas valstis (turpmāk — trešā valsts), kopā ar to Eiropas Ekonomikas zonas valstu sarakstu, kurās izskata reģistrācijas iesniegumus;

17.18. informācija par jebkuru lēmumu, ar kuru Eiropas Ekonomikas zonas valstī vai trešajā valstī ir saņemts atteikums par atļaujas piešķiršanu, un šāda lēmuma pama­tojums. Minēto informāciju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs regulāri atjauno;

17.19. dokuments (kopija) par zāļu noteikšanu reti sastopamu slimību ārstēšanai saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes 1999.gada 16.decembra Regulu (EK) Nr.141/2000 par zālēm retu slimību ārstēšanai, kam ir pievienota Eiropas Zāļu aģentūras attiecīgā atzinuma kopija;

17.20. apliecinājums, ka pakalpojumus reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam sniedz kvalificēta persona, kura ir atbildīga par zāļu lietošanas izraisīto blakusparādību uzraudzību un kurai ir nepieciešamie līdzekļi, lai paziņotu par visām nevēlamajām blakusparādībām, par kurām ir aizdomas, ka tās varētu novērot Eiropas Ekonomikas zonā vai kādā trešajā valstī;

17.21. attiecībā uz radionuklīdu ģene­ratoru papildus šajā punktā minētajām prasībām ir iekļauta šāda informācija:

17.21.1. vispārīgs sistēmas apraksts kopā ar detalizētu to sistēmas sastāvdaļu aprakstu, kuras var ietekmēt sekundārā (meitas) nukleīdu preparāta sastāvu vai kvalitāti;

17.21.2. kvalitatīvi un kvantitatīvi dati par eluātu vai sublimātu.

18. Reģistrācijas dokumentācijā norādītās zāļu sastāvā esošās krāsvielas atbilst šo noteikumu 2.pielikumam.

19. Papildus reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs norāda atsauces zāles, ja iesniedz saīsināto reģistrācijas iesniegumu, kas minēts šo noteikumu III nodaļā, un datumu, kad atsauces zāles ir pirmo reizi reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonā.

20. Dokumentiem un informācijai par farmaceitisko, neklīnisko testu un klīniskās izpētes rezultātiem, kas minēti šo noteikumu 17.10.apakšpunktā, ir pievienoti detalizēti kopsavilkumi. Kopsavilkumus izstrādā un paraksta eksperti, kuriem ir nepieciešamā tehniskā vai profesionālā kvalifikācija (kas ir norādīta īsā viņu izglītības un darba gaitu (dzīves) aprakstā (curriculum vitae)).

21. Zāļu aprakstā turpmāk norādītajā secībā ir iekļauta šāda informācija:

21.1. zāļu nosaukums, zāļu stiprums un zāļu forma;

21.2. aktīvo vielu un palīgvielu komponentu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs, to vispārīgais nosaukums vai ķīmiskais apraksts;

21.3. zāļu forma;

21.4. klīniskie dati:

21.4.1. terapeitiskās indikācijas;

21.4.2. devas un lietošanas veids pieaugušajiem un, ja nepieciešams, bērniem;

21.4.3. kontrindikācijas;

21.4.4. īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā. Imunoloģiskajiem preparātiem norāda visus īpašos piesardzības pasākumus, kas jāveic personām, kuras šādus produktus glabā un ievada pacientiem, kā arī visus piesardzības pasākumus, kuri jāveic pacientam;

21.4.5. mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi;

21.4.6. lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā;

21.4.7. ietekme uz spēju vadīt transport­līdzekļus un apkalpot mehānismus;

21.4.8. nevēlamās blakusparādības;

21.4.9. pārdozēšanas simptomi, neatliekamās palīdzības procedūras, pretindes;

21.5. farmakoloģiskās īpašības:

21.5.1. farmakodinamiskās īpašības;

21.5.2. farmakokinētiskās īpašības;

21.5.3. pirmsklīniskie dati par drošību;

21.6. farmaceitiskie dati:

21.6.1. palīgvielu saraksts;

21.6.2. galvenie nesaderības gadījumi;

21.6.3. uzglabāšanas laiks pēc preparāta sagatavošanas (piemēram, atšķaidīšanas vai sajaukšanas) vai pēc primārā iepakojuma pirmās atvēršanas;

21.6.4. īpaši uzglabāšanas nosacījumi;

21.6.5. iepakojuma veids un saturs;

21.6.6. īpaši piesardzības pasākumi (ja tādi nepieciešami) par to atkritumu iznīcināšanu, kas radušies no zālēm;

21.7. reģistrācijas īpašnieks;

21.8. zāļu reģistrācijas numurs(-i) (zāļu reģistrācijas apliecības numurs(-i));

21.9. pirmās zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas datums;

21.10. zāļu apraksta pārskatīšanas datums;

21.11. radiofarmakoloģiskajiem preparātiem:

21.11.1. detalizēta informācija par iekšējā starojuma dozimetriju;

21.11.2. papildu instrukcijas par šo preparātu sagatavošanu tūlītējai lietošanai un kvalitātes kontroli un, ja nepieciešams, maksimālais uzglabāšanas laiks, kurā jebkuri starplaikā sagatavotie preparāti, piemēram, eluāts, vai lietošanai sagatavotās zāles atbilst to specifikācijām.

22. Ja zāles reģistrē atbilstoši šo noteikumu III nodaļā minētajiem nosacījumiem, zāļu aprakstā neiekļauj datus par tām indikācijām un devām, uz kurām attiecas patenta aizsardzība atsauces zālēm.

23. Reģistrācijas dokumentāciju sagatavo, ņemot vērā:

23.1. Farmācijas likuma 28.¹ pantā minētos Eiropas Komisijas ieteikumus (norādījumus), ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma 2.sējuma B daļā “Paziņojums pieteikumu iesniedzējiem, cilvēkiem paredzētas zāles, dokumentācijas saturs un iesniegšana, kopējs tehniskais dokuments (KTD)” un par kuriem informācija ir publiski pieejama Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā. Kopējais tehniskais dokuments tiek attiecināts uz visu veidu reģistrācijas iesniegumiem neatkarīgi no piemērojamās procedūras un produktiem, kā arī no tā, vai ir iesniegts pilnīgs vai saīsināts zāļu reģistrācijas iesniegums;

23.2. Zāļu komitejas pieņemtās un Eiropas Zāļu aģentūras publicētās zinātniskās pamatnostādnes par cilvēkiem paredzēto zāļu kvalitāti, drošību un efektivitāti, citas Eiropas Kopienas farmaceitiskās pamatnostādnes, ko Eiropas Komisija ir publicējusi atšķirīgos Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājumos Eudralex, par kuriem informācija ir publiski pieejama Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā;

23.3. ka ražošanas process atbilst labai zāļu ražošanas praksei saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu ražošanu un kontroli un Eiropas Komisijas Norādījumiem par zāļu un pētāmo zāļu labu ražošanas praksi, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma 4.sējumā, par kuriem informācija ir publiski pieejama Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā;

23.4. ka ir iesniegta visa informācija par konkrēto zāļu novērtēšanu neatkarīgi no tā, vai tā ir zālēm labvēlīga vai nelabvēlīga. Ir sniegtas visas detaļas par nepabeigtiem vai pārtrauktiem farmakotoksikoloģiskiem vai klīniskiem testiem vai pētījumiem par zālēm un pabeigtiem pētījumiem par zāļu terapeitiskajām indikācijām, uz kurām neattiecas reģistrācijas iesniegums;

23.5. ka Eiropas Ekonomikas zonā veiktā klīniskā izpēte atbilst normatīvajos aktos par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību noteiktajām prasībām. Ārpus Eiropas Ekonomikas zonas veiktā klīniskā izpēte zālēm, kuras paredzēts izmantot Eiropas Ekonomikas zonā, ir plānota, veikta un par to ir ziņots atbilstoši labas klīniskās prakses un ētikas principiem, kas ir līdzvērtīgi normatīvajos aktos par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību minētajiem principiem. Klīniskā izpēte ir veikta saskaņā ar ētiskajiem principiem, kas ir noteikti, piemēram, Pasaules medicīnas asociācijas Helsinku Deklarācijā (pieņemta Pasaules medicīnas asociācijas 18.ģenerālajā asamblejā, publicēta Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā);

23.6. ka neklīniskie pētījumi (farmakotoksikoloģiskie pētījumi) ir veikti saskaņā ar normatīvajos aktos par prasībām laboratoriju kvalitātei un inspicēšanai iekļautajiem labas laboratoriju prakses principiem;

23.7. ka visi testi ar dzīvniekiem ir notikuši saskaņā ar normatīvajiem aktiem par dzīvnieku aizsardzību.

24. Reģistrācijas dokumentāciju noformē saskaņā ar šo noteikumu 3.pielikumu. Reģistrācijas dokumentācijā norāda:

24.1. administratīvos datus (1.modulis);

24.2. kopsavilkumus (kvalitātes, neklīniskie un klīniskie) (2.modulis);

24.3. ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju par zālēm, kas satur gan ķīmiskas, gan bioloģiski aktīvas vielas (3.modulis);

24.4. ziņojumus par neklīnisko izpēti (4.modulis);

24.5. ziņojumus par klīnisko izpēti (5.modulis).

25. Reģistrācijas dokumentāciju atbilstoši šo noteikumu 4.pielikumam sagatavo par šādām zālēm:

25.1. medicīnā plaši lietotām zālēm — zāles, kuru aktīvo(-ās) vielu(-as) plaši lieto medicīnā un kurām ir atzīta efektivitāte un pieņemams drošības līmenis;

25.2. pēc būtības līdzīgām zālēm (ģenēriskām zālēm);

25.3. līdzīgām bioloģiskas izcelsmes zālēm.

26. Reģistrācijas dokumentāciju atbilstoši šo noteikumu 5.pielikumam sagatavo par šādām specifiskām zālēm:

26.1. bioloģiskas izcelsmes zālēm;

26.2. radiofarmaceitiskiem preparātiem;

26.3. radiofarmaceitiskiem prekursoriem;

26.4. homeopātiskām zālēm;

26.5. augu izcelsmes zālēm;

26.6. reti sastopamu slimību ārstēšanai paredzētām zālēm.

27. Reģistrācijas dokumentāciju atbilstoši šo noteikumu 6.pielikumam sagatavo par šādām uzlabotas terapijas zālēm (zāles, kas iegūtas ražošanas procesos, kuros par aktīvajām vielām vai aktīvo vielu daļu izmanto galvenokārt dažādas gēnu pārneses ceļā radītas biomolekulas, kā arī bioloģiski uzlabotas terapeitiski pārveidotas šūnas):

27.1. gēnu (cilvēka un ksenogēno) terapijas zālēm (produkts, kas iegūts no tādu ražošanas procesu kopuma, kuru mērķis ir pārnest profilaktisku, diagnostisku vai terapeitisku gēnu (nukleīnskābes daļu) uz cilvēka vai uz dzīvnieka šūnām in vivo vai ex vivo ar sekojošu tā ekspresiju in vivo. Ar gēnu pārnesi saprot ekspresijas sistēmu, kas ietilpst pārneses sistēmā, ko pazīst kā vektoru, kuram var būt vai var nebūt vīrusu izcelsme. Vektors var būt iekļauts arī cilvēka vai dzīvnieka šūnā). Gēnu terapijas zāles ir daudzveidīgas:

27.1.1. zāles, kuru pamatā ir alogēnas vai ksenogēnas šūnas:

27.1.1.1. pirms pārneses uz saimniekšūnām vektors tiek iepriekš sagatavots un uzglabāts;

27.1.1.2. šūnas ir iegūtas iepriekš un var tikt apstrādātas kā šūnu banka (banku kolekcija vai banka, kas izveidota no cilmes šūnām) ar ierobežotu dzīvotspēju;

27.1.1.3. šūnas, kas ģenētiski modificētas ar vektoru, ir aktīvā viela;

27.1.1.4. gatavo zāļu iegūšanai var veikt papildu darbības. Pēc būtības tādas zāles ir paredzēts lietot noteiktam skaitam pacientu;

27.1.2. zāles, kurās izmantotas autologas cilvēka šūnas:

27.1.2.1. aktīvā viela ir iepriekš sagatavotu vektoru kopums, kas pirms pārneses uz autologām šūnām tiek uzglabāts;

27.1.2.2. lai iegūtu gatavās zāles, var veikt papildu darbības;

27.1.2.3. šīs zāles gatavo no šūnām, kas iegūtas no konkrētā pacienta. Vēlāk šūnas tiek ģenētiski modificētas, izmantojot gatavu vektoru, kas satur attiecīgo gēnu, kurš iepriekš sagatavots un veido aktīvo vielu. Preparātu injicē, un tas ir paredzēts vienam pacientam. Visu ražošanas procesu no šūnu savākšanas līdz injicēšanai pacientam uzskata par vienu intervenci;

27.1.3. lietots gatavs vektors ar iespraustu (profilaktisku, diagnostisku vai terapeitisku) ģenētisko materiālu:

27.1.3.1. aktīvā viela ir iepriekš sagatavotu vektoru kopums;

27.1.3.2. lai iegūtu gatavās zāles, var veikt papildu darbības, un šādas zāles ir paredzētas lietošanai vairākiem pacientiem;

27.1.3.3. ģenētiskā materiāla pārnesi var veikt, gatavo vektoru tieši injicējot recipientam;

27.2. somatisko šūnu (cilvēka un ksenogēno) terapijas zālēm (nozīmē autologas (no paša pacienta), alogēnas (no cita cilvēka) vai ksenogēnas (no dzīvniekiem) dzīvas somatiskās šūnas, ko izmanto cilvēkiem un kuru bioloģiskais raksturojums ir būtiski mainīts, ar tām manipulējot, lai gūtu terapeitisku, diagnostisku vai profilaktisku iedarbību ar metaboliskiem, farmakoloģiskiem vai imunoloģiskiem līdzekļiem. Šajā manipulācijā iekļauta autologo šūnu populāciju paplašināšana vai aktivizēšana ex vivo (piemēram, adoptīvā imūnterapija), ar medicīnas ierīcēm saistītu alogēno vai ksenogēno šūnu lietošana ex vivo vai in vivo, piemēram, mikrokapsulas, kompleksās matricas, kas bioloģiski noārdās vai nenoārdās);

27.3. ksenotransplantācijas zālēm.

III. Saīsināta zāļu reģistrācijas iesnieguma īpašās prasības

28. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs ir tiesīgs nesniegt neklīnisko testu un klīniskās izpētes rezultātus (neņemot vērā šo noteikumu 17.10.apakš­punktā minētās prasības, bet nepārkāpjot normatīvos aktus, kas attiecas uz rūpnieciskā un komerciālā īpašuma aizsardzību), ja viņš var pierādīt:

28.1. ka zāles ir ģenēriskās zāles atsauces zālēm, kuras ir reģistrētas kādā no Eiropas Ekonomikas zonas valstīm ne mazāk kā astoņus gadus. Šajā gadījumā ģenērisko zāļu reģistrācija stājas spēkā ne ātrāk kā pēc 10 gadiem no atsauces zāļu reģistrācijas datuma Eiropas Ekonomikas zonas valstīs. Ja atsauces zāles nav reģistrētas Latvijā, reģistrācijas iesniegumā norāda Eiropas Ekonomikas zonas valsti, kurā atsauces zāles ir reģistrētas vai ir bijušas reģistrētas. Ja pirmo astoņu gadu laikā no minētajiem desmit gadiem reģistrācijas īpašnieks ir reģistrējis vienu vai vairākas jaunas terapeitiskās indikācijas, kuras zinātniskās novērtēšanas laikā pirms to reģistrēšanas apliecināja klīniski ievērojamu ieguvumu, salīdzinot ar esošajām terapijām, minētais 10 gadu aizsardzības periods tiek pagarināts maksimāli par vienu gadu;

28.2. ka zāļu sastāvā esošā(-s) aktīvā(-as) viela(-as) Eiropas Ekonomikas zonas valstī ir medicīnā plaši lietota(-as) jau reģistrētu zāļu sastāvā vismaz 10 gadus ar atzītu efektivitāti un pieņemamu drošības līmeni saskaņā ar šo noteikumu 4.pielikumu. Šajā gadījumā testu un izpētes rezultāti ir aizvietoti ar atsauci uz attiecīgu zinātnisku literatūru.

29. Zāļu valsts aģentūra:

29.1. pieprasa attiecīgās valsts kompetentās iestādes apliecinājumu par to, ka atsauces zāles ir reģistrētas vai ir bijušas reģistrētas kādā no Eiropas Ekonomikas zonas valstīm, kopā ar pilnu atsauces zāļu sastāvu un, ja nepieciešams, citus atbilstošos dokumentus;

29.2. pēc citas Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentās iestādes pieprasījuma, kurā ir iesniegts reģistrācijas iesniegums, mēneša laikā pārsūta attiecīgajai kompetentajai iestādei apliecinājumu par to, ka atsauces zāles ir reģistrētas vai ir bijušas reģistrētas Latvijā, kopā ar pilnu atsauces zāļu sastāvu un, ja nepieciešams, citus atbilstošos dokumentus.

30. Neklīniskās vai klīniskās izpētes rezultātus iesniedz vienā no šādiem gadījumiem:

30.1. zāles neatbilst ģenēriskām zālēm;

30.2. bioekvivalenci nevar pierādīt ar biopieejamības pētījumiem;

30.3. mainās aktīvā(-ās) viela(-as), terapeitiskās indikācijas, stiprums, zāļu forma vai to lietošanas veids attiecībā uz atsauces zālēm;

30.4. bioloģiskās izcelsmes zāles neatbilst ģenēriskām zālēm, bet ir līdzvērtīgas atsauces zālēm (ņemot vērā atšķirības attiecībā uz izejmateriāliem vai ražošanas procesu ar atsauces zālēm). Iesniegtais papildu datu veids un apjoms atbilst kritērijiem, kas noteikti šo noteikumu 4.pielikumā. Citus testu un izpētes rezultātus, kas minēti reģistrācijas dokumentācijā, atsauces zālēm var nesniegt.

31. Ja reģistrācijas iesniegums ir par medicīnā plaši lietotas vielas jaunu indikāciju, papildus šo noteikumu 28.punktā noteiktajam aizsardzības periodam piešķir vienu gadu ilgu nekumulatīvu laikposmu saistībā ar datu aizsardzības tiesībām ar nosacījumu, ka par jauno indikāciju veicami nozīmīgi neklīniski vai klīniski pētījumi.

32. Nepieciešamo pētījumu un izpētes veikšana (attiecībā uz šo noteikumu 28. un 30.punktu) un izrietošās praktiskās darbības nav uzskatāmas par tādām, kuras ir pretrunā ar patenttiesībām vai zāļu papildu aizsardzības sertifikātiem.

33. Ja zāļu sastāvā ir aktīvās vielas, kuras izmanto reģistrēto zāļu sastāvā, bet kuras šādā salikumā terapijā nav lietotas iepriekš, saskaņā ar šo noteikumu 17.10.apakšpunktu iesniedz jaunus neklīniskās vai klīniskās izpētes rezultātus par šo salikumu, bet zinātniskās norādes par katru aktīvo vielu atsevišķi nav jāsniedz.

34. Pēc zāļu reģistrācijas zāļu reģistrācijas īpašnieks var atļaut izmantot farmaceitisko, neklīnisko un klīnisko dokumentāciju, kura ir iekļauta reģistrā­cijas dokumentācijā, lai pārbaudītu turpmākos reģistrācijas iesniegumus, kas attiecas uz citām zālēm ar tādu pašu aktīvo vielu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu un tādu pašu zāļu formu.

IV. Īpašās prasības dokumentācijai par zālēm, kas iegūtas no cilvēka asinīm vai plazmas

35. Dokumentācijas prasības, kas attiecināmas uz zālēm, kas iegūtas no cilvēka asinīm vai plazmas, kā arī izejvielām, kas ražotas no cilvēka asinīm un plazmas, nosaka plazmas pamatlietā, ko apstiprina šajā nodaļā noteiktajā kārtībā.

36. Katrs cilvēka plazmas frakcionēšanas un apstrādes centrs vai iestāde sagatavo un atjauno informāciju, kura ir norādīta plazmas pamatlietā. Plazmas pamatlieta satur šādu informāciju:

36.1. plazmas izcelsme:

36.1.1. informācija par centriem vai iestādēm, kur savāc asinis un plazmu, arī dati par inspekcijām un apstiprinājums, kā arī epidemioloģiskie dati par infekcijām, ko pārnēsā ar asinīm;

36.1.2. informācija par centriem vai iestādēm, kur testē donoru materiālu un plazmas fondu, arī dati par inspekcijām un apstiprinājums;

36.1.3. asins un plazmas donoru izvēles un atteikuma kritēriji;

36.1.4. izmantotā sistēma, kas nodrošina katra donora nodotā materiāla ceļa izsekojamību no asins un plazmas savākšanas līdz gatavajam produktam un otrādi;

36.2. plazmas kvalitāte un drošība:

36.2.1. atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijās noteiktajām prasībām;

36.2.2. asins un plazmas materiālu un fondu testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, arī informācija par testa metodēm un attiecībā uz plazmas fondu — validācijas dati par izmantotajiem testiem;

36.2.3. asins un plazmas savākšanai lietoto maisiņu tehniskais raksturojums, arī informācija par lietoto antikoagulantu šķīdumiem;

36.2.4. plazmas glabāšanas un transportēšanas apstākļi;

36.2.5. veiktās inventarizācijas procedūras un karantīnas periods;

36.2.6. plazmas fonda raksturojums;

36.3. sistēma, kas nosaka no cilvēka asinīm un plazmas iegūto zāļu ražotāja un plazmas frakcionētāja vai apstrādātāja, no vienas puses, un asins un plazmas savākšanas un testēšanas centru vai iestāžu, no otras puses, mijiedarbības nosacījumus un specifikācijas, par ko panākta vienošanās;

36.4. to zāļu sarakstu, uz kurām plazmas pamatlieta attiecas, neatkarīgi no tā, vai zālēm ir piešķirta reģistrācijas apliecība vai arī reģistrācija ir procesā, arī par pētāmajām zālēm saistībā ar labas klīniskās prakses ieviešanu klīniskās izpētes veikšanā ar cilvēkiem paredzētajām zālēm.

37. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrā plazmas pamatlietu. Ja reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks un plazmas pamatlietas turētājs ir dažādas personas, plazmas pamatlieta ir pieejama reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam, lai to varētu iesniegt Zāļu valsts aģentūrā. Jebkurā gadījumā reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks uzņemas atbildību par zālēm.

38. Reģistrācijas iesniegumā, kas attiecas uz komponentu, kuru iegūst no cilvēka plazmas, ir atsauce uz plazmas pamatlietu par plazmu, kas izmantota kā izejviela vai neapstrādāts materiāls.

39. Zāļu valsts aģentūra lēmumu par reģistrāciju pieņem pēc tam, kad Eiropas Zāļu aģentūra ir izsniegusi plazmas pamatlietas sertifikātu.

40. Plazmas pamatlietas novērtēšana un sertificēšana:

40.1. par vēl nereģistrētām zālēm reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs Zāļu valsts aģentūrā iesniedz pilnīgu dokumentāciju un atsevišķu plazmas pamatlietu, ja tā vēl nav iesniegta;

40.2. plazmas pamatlietu zinātniski un tehniski novērtē Eiropas Zāļu aģentūra. Ja novērtējums ir pozitīvs, izsniedz plazmas pamatlietas sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Savienības tiesību aktos noteiktajām prasībām, un novērtējuma ziņojumu. Sertifikāts ir derīgs visās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs;

40.3. plazmas pamatlietu atjauno un atkārtoti sertificē katru gadu;

40.4. izmaiņas plazmas pamatlietā novērtē, ņemot vērā novērtēšanas nosacījumus, kas noteikti Komisijas 2003.gada 3.jūnija Regulā (EK) Nr.1085/2003 par izmaiņu izskatīšanu cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļaujas nosacījumos, uz ko attiecas Padomes Regula (EEK) Nr.2309/93 (turpmāk — Komisijas regula Nr.1085/2003).

41. Pēc šo noteikumu 40.punktā minētās novērtēšanas Zāļu valsts aģentūra, pieņemot lēmumu par zāļu reģistrāciju, ņem vērā attiecīgo zāļu plazmas pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas.

42. Ja plazmas pamatlieta attiecas uz zālēm, kas iegūtas no asinīm un plazmas un kuras reģistrētas tikai nacionālajā procedūrā (reģistrācija ir derīga tikai Latvijas Republikā), minētās plazmas pamatlietas zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Zāļu valsts aģentūra.

V. Īpašās prasības dokumentācijai par cilvēkiem paredzētajām vakcīnām

43. Attiecībā uz cilvēkiem paredzētām vakcīnām izmanto vakcīnas antigēnu pamatlietas sistēmu, ņemot vērā šādus nosacījumus:

43.1. vakcīna var saturēt vienu vai vairākus atšķirīgus vakcīnas antigēnus. Vakcīnā ir tikpat aktīvās vielas, cik vakcīnas antigēnu;

43.2. kombinēta vakcīna satur vismaz divus atšķirīgus vakcīnas antigēnus, kas aizsargā no vienas infekcijas slimības vai vairākām;

43.3. monovakcīna satur vienu vakcīnas antigēnu, kas aizsargā no vienas infekcijas slimības.

44. Vakcīnas (izņemot gripas vakcīnu) reģistrācijas iesniegumam pievienotajā dokumentācijā iekļauj katra tā vakcīnas antigēna pamatlietu, kurš ir šīs vakcīnas aktīvā viela.

45. Vakcīnas antigēnu pamatlietā (šo noteikumu 3.pielikuma 3.modulis) par aktīvās vielas kvalitātes datiem ietver šādu informāciju:

45.1. vispārīga informācija, arī atbilstība attiecīgajā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā noteiktajām prasībām;

45.2. informācija par aktīvās vielas ražošanu. Šajā sadaļā ietver ražošanas procesa aprakstu, informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, īpašiem pasākumiem saistībā ar TSE un iespējamo slimību ierosinātāju drošības novērtējumu un iespējām, kā arī aprīkojumu;

45.3. aktīvās vielas raksturojums;

45.4. aktīvās vielas kvalitātes kontrole;

45.5. references standarti un materiāli;

45.6. aktīvās vielas iepakojums un noslēgšanas sistēma;

45.7. aktīvās vielas stabilitāte.

46. Novērtēšana un sertifikācija:

46.1. par jaunām vakcīnām, kas satur jaunu vakcīnas antigēnu, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs Zāļu valsts aģentūrā iesniedz pilnīgu reģistrācijas dokumentāciju, iekļaujot tajā visas vakcīnas antigēnu pamatlietas par katru atsevišķu vakcīnas antigēnu, kas ir jaunās vakcīnas daļa, ja šāda atsevišķa vakcīnas antigēna pamatlieta jau nav iesniegta;

46.2. visu vakcīnas antigēnu pamatlietu zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Eiropas Zāļu aģentūra. Ja novērtējums ir pozitīvs, par katru vakcīnas antigēnu pamatlietu izsniedz sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Savienības tiesību aktos noteiktajām prasībām, un novērtējuma ziņojumu. Sertifikāts ir derīgs visās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs. Eiropas Savienībā atļautās vakcīnas antigēnu pamatlietas satura izmaiņas zinātniski un tehniski novērtē Eiropas Zāļu aģentūra saskaņā ar Komisijas regulā Nr.1085/2003 noteikto procedūru;

46.3. šo noteikumu 45.1. un 45.2.apakšpunktā minētie nosacījumi attiecas arī uz visām vakcīnām, kas sastāv no jaunas vakcīnas antigēnu kombinācijas, neatkarīgi no tā, vai viens vai vairāki šie vakcīnas antigēni ir Eiropas Savienībā jau atļautu vakcīnu daļa;

46.4. Zāļu valsts aģentūra, pieņemot lēmumu par zāļu reģistrāciju, ņem vērā attiecīgo zāļu vakcīnas antigēnu pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas vakcīnas antigēnu pamatlietā.

47. Ja vakcīnas antigēnu pamatlieta attiecas uz vakcīnu, kurai reģistrācija nav vēl piešķirta vai netiks piešķirta saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Regulu Nr.726/2004, kā arī ja vakcīnā ietilpst vakcīnas antigēni, kas nav novērtēti saskaņā ar šo noteikumu 45.2.apakšpunktā minēto Eiropas Savienības procedūru, Zāļu valsts aģentūra veic vakcīnas antigēnu pamatlietas un no tās izrietošo izmaiņu zinātnisko un tehnisko novērtējumu.

VI. Īpaši zāļu reģistrēšanas kritēriji, kas piemērojami homeopātiskām zālēm un antropozofām zālēm

48. Šajā nodaļā noteiktais attiecas uz homeopātiskajām zālēm, kas izgatavotas no vielām, kuras dēvē par homeopātiskām izejvielām saskaņā ar homeopātisko zāļu ražošanas procesu, kas aprakstīts Eiropas Farmakopejā vai, ja tāda nav, Eiropas Ekonomikas zonas valstu oficiāli lietotajās farmakopejās. Homeopātisko zāļu sastāvā var būt arī vairākas vielas.

49. Lai reģistrētu homeopātiskās zāles, Zāļu valsts aģentūrā iesniedz reģistrācijas iesniegumu. Reģistrācijas iesniegumu un tam pievienotos dokumentus sagatavo atbilstoši šajos noteikumos reģistrācijas dokumentācijai noteiktajām prasībām un Eiropas Komisijas paraugam.

50. Zāļu valsts aģentūra izveido īpašu, vienkāršotu reģistrācijas procedūru šo noteikumu 51.punktā minēto homeopātisko zāļu reģistrēšanai.

51. Īpašu, vienkāršotu reģistrācijas procedūru Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga piemērot tikai tādu homeopātisko zāļu reģistrēšanai, kas atbilst visiem turpmāk minētajiem nosacījumiem:

51.1. zāles paredzētas tikai iekšķīgai vai ārīgai lietošanai;

51.2. specifiskas terapeitiskas indikā­cijas nav norādītas zāļu marķējumā vai jebkurā ar to saistītā informācijā;

51.3. atšķaidījuma pakāpe ir pietiekama, lai garantētu zāļu drošību. Zāles nesatur vairāk kā vienu 10000 daļu mātes tinktūras (pamattinktūra) vai vienu 100 daļu no vismazākās alopātiskajos zāļu līdzekļos izmantojamās devas, kas izsniedzami pret ārstniecības personas izrakstītu recepti.

52. Lai reģistrētu homeopātiskās zāles, izmantojot īpašo, vienkāršoto procedūru, homeopātisko zāļu reģistrācijas iesniegumā iekļauj homeopātiskās atšķaidījuma pakāpes, kas ir iegūtas no vienas un tās pašas homeopātiskās izejvielas vai izejvielām. Lai pierādītu produkta farmaceitisko kvalitāti un sēriju viendabīgumu (homogenitāti), reģistrācijas iesniegumā iekļauj šādus dokumentus un datus:

52.1. homeopātiskās(-o) izejvielas(-u) zinātnisko nosaukumu vai citu farmakopejā doto nosaukumu kopā ar paziņojumu par reģistrējamiem dažādiem ievadīšanas veidiem, zāļu formām un atšķaidījuma pakāpi;

52.2. dokumentāciju, kurā aprakstīts, kādā veidā homeopātiskā izejviela vai izejvielas ir iegūtas un kontrolētas, un kas pamato to homeopātisko lietošanas veidu (norādot atbilstošo bibliogrāfiju);

52.3. katras zāļu formas ražošanas un kontroles dokumentāciju un atšķaidīšanas un potencēšanas metožu aprakstu;

52.4. attiecīgo zāļu speciālo atļauju (licenci) ražošanai;

52.5. citās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs izsniegtas jebkuras dokumentu kopijas, kas apliecina šo pašu zāļu reģistrāciju;

52.6. vienu vai vairākus reģistrējamo zāļu sekundārā un primārā iepakojuma maketus;

52.7. datus par zāļu stabilitāti.

53. Pārējās homeopātiskās zāles (izņemot šo noteikumu 48.punktā minētās) reģistrē saskaņā ar šo noteikumu II un III nodaļu.

54. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga piemērot izņēmumus homeopātisko zāļu neklīniskai un klīniskai izpētei atbilstoši Latvijā praktizētās homeopātijas principiem un iezīmēm, pamatojoties uz attiecīgās profesionālās asociācijas viedokli.

55. Antropozofās zāles, kuras ir aprakstītas oficiāli lietotajā farmakopejā un kuras ir izgatavotas, izmantojot homeopātisko metodi, reģistrē saskaņā ar šajos noteikumos noteikto homeopātisko zāļu reģistrēšanas kārtību.

VII. Īpaši zāļu reģistrēšanas kritēriji, kas piemērojami tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm

56. Vienkāršoto reģistrācijas procedūru piemēro augu izcelsmes zālēm (tradicionāli lietotas augu izcelsmes zāles), kuras atbilst visiem turpmāk minētajiem kritērijiem:

56.1. tām ir vienīgi tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm atbilstošas indikācijas, un, ņemot vērā to sastāvu un lietošanas mērķi, tās ir paredzētas lietošanai bez tiešas ārstniecības personas uzraudzības tikai šādos gadījumos — diagnostikas mērķiem, lietošanai vai ārstniecības procesa uzraudzībai;

56.2. tās ir paredzētas lietošanai tikai un vienīgi noteiktā stiprumā un devā;

56.3. tās ir paredzētas iekšķīgai vai ārīgai lietošanai vai inhalācijām;

56.4. tās ir tikušas lietotas šo noteikumu 61.3.apakšpunktā noteiktajā laikposmā;

56.5. informācija par augu izcelsmes zāļu tradicionālo lietošanu ir pietiekama, īpaši, ja ir pierādīts, ka produkts nav kaitīgs noteiktajos lietošanas apstākļos, un zāļu efektivitāte vai iedarbība, kas pamatojas uz ilggadēju lietošanas pieredzi, ir ticama.

57. Vitamīnu vai minerālvielu klātbūtne tradicionāli lietotajās augu izcelsmes zālēs, ja to drošības pierādījumi ir labi dokumentēti, neaizliedz produktu reģistrēt saskaņā ar šo noteikumu 56.punktu, izmantojot vienkāršotu reģistrācijas procedūru, ja vitamīnu vai minerālvielu iedarbība papildina augu aktīvo vielu iedarbību noteiktai(-ām) terapeitiskai(-ām) indikācijai(-ām).

58. Augu izcelsmes zāles, kurām ir piemērojama vienkāršota reģistrēšanas procedūra, reģistrē savstarpējās atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā, ja ir spēkā vismaz viens no šādiem nosacījumiem:

58.1. par augu izcelsmes zālēm ir sastādīta šo noteikumu 63.2.apakš­punktā minētā monogrāfija;

58.2. augu izcelsmes vielas, preparāti vai to kombinācijas ir iekļautas tradicionālajās augu izcelsmes zālēs lietojamo vielu, preparātu un to kombināciju sarakstā (turpmāk — saraksts), kas ir apstiprināts ar Eiropas Komisijas lēmumu un kurā katrai augu izcelsmes vielai ir norādītas indikācijas, stiprums un deva, lietošanas veids un citas ziņas, kas nepieciešamas, lai augu izcelsmes vielas varētu droši lietot kā tradicionālās zāles.

59. Pārējām augu izcelsmes zālēm, uz kurām attiecas šo noteikumu 56., 57. un 60.punkts, Zāļu valsts aģentūra, novērtējot reģistrācijas iesniegumu, ņem vērā, vai tās ir reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonas valstī saskaņā ar šo noteikumu XIII nodaļu.

60. Ja Zāļu valsts aģentūra atzīst, ka tradicionāli lietotās augu izcelsmes zāles atbilst šo noteikumu 51.punktā minētajiem nosacījumiem vai II nodaļā minētajiem zāļu reģistrācijas kritērijiem, vai atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes Regulai Nr.726/2004 centralizētā reģistrācijas procedūrā reģistrējamām zālēm, šajā nodaļā noteiktās prasības šīm zālēm netiek piemērotas.

61. Lai reģistrētu augu izcelsmes zāles vienkāršotā reģistrācijas procedūrā (jeb tradicionāli lietotu augu izcelsmes zāļu reģistrācijas procedūra), Zāļu valsts aģentūrā iesniedz reģistrācijas iesniegumu. Iesniegumam saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām un atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam pievieno:

61.1. datus un dokumentus (atbilstoši šo noteikumu 3. un 5.pielikumam):

61.1.1. kas minēti šo noteikumu 17.1., 17.2., 17.3., 17.4., 17.5., 17.6., 17.7., 17.8., 17.9., 17.13., 17.14., 17.15. un 17.16.apakšpunktā;

61.1.2. farmaceitisko testu rezultātus, kas minēti šo noteikumu 17.10.1.apakšpunktā;

61.1.3. zāļu aprakstu, izņemot šo noteikumu 21.4.apakšpunktā noteiktos datus;

61.1.4. ja ir šo noteikumu 4.3.apakšpunktā vai 57.punktā minētās kombi­nācijas, — informāciju atbilstoši šo noteikumu 56.5.apakšpunktā minētajām prasībām. Ja atsevišķas aktīvās vielas nav pietiekami labi zināmas, norāda arī datus par šīm aktīvajām vielām;

61.2. jebkuru atļauju vai dokumentu, kas apliecina, ka iesniedzējs ir reģistrējis zāles un saņēmis atļauju izplatīt zāles tirgū kādā citā Eiropas Ekonomikas zonas valstī vai trešajā valstī, kā arī detalizētas ziņas par reģistrācijas atteikumu Eiropas Ekonomikas zonas valstī vai trešajā valstī, norādot jebkādus atteikuma iemeslus;

61.3. bibliogrāfisku vai eksperta apliecinājumu par attiecīgo zāļu vai produkta lietošanu medicīnā vismaz 30 gadus pirms zāļu reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas, tai skaitā vismaz 15 gadus Eiropas Ekonomikas zonā;

61.4. drošības datu bibliogrāfisko pārskatu kopā ar eksperta ziņojumu.

62. Ja reģistrācijas iesniegums attiecas uz augu izcelsmes vielu, preparātu vai kombināciju, kas ir iekļauta šo noteikumu 58.2.apakšpunktā minētajā sarakstā:

62.1. šo noteikumu 61.2. un 61.3.apakšpunktā minētie dati nav jāsniedz;

62.2. šo noteikumu 94.3. un 94.4.apakšpunktu nepiemēro.

63. Zāļu valsts aģentūra:

63.1. saistībā ar šo noteikumu 61.3.apakšpunktu:

63.1.1. pēc reģistrācijas iesnieguma saņemšanas pieprasa Eiropas Zāļu aģentūras Augu izcelsmes zāļu komitejas atzinumu par attiecīgo zāļu vai līdzvērtīga produkta ilgstošas lietošanas pierādījumu atbilstību;

63.1.2. ja zāles ir lietotas mazāk nekā 15 gadus, bet tās atbilst šajā nodaļā aprakstītajiem vienkāršotās reģistrācijas procedūras kritērijiem, jautājumu izskatīšanai nodod Eiropas Zāļu aģentūras Augu izcelsmes zāļu komitejai, iesniedzot attiecīgus pamatojošus dokumentus;

63.1.3. izvērtē, vai līdzvērtīgais produkts satur tās pašas aktīvās vielas un neatkarīgi no palīgvielām tam ir tāds pats vai līdzīgs lietojums, ekvivalents stiprums un posoloģija, tāds pats vai līdzīgs lietošanas veids kā zālēm, par kurām ir iesniegts reģistrācijas iesniegums;

63.1.4. pārbauda, vai prasība pierādīt zāļu lietošanu medicīniskajā praksē 30 gadus ir izpildīta arī tad, ja zāles nav bijušas reģistrētas. Tā ir izpildīta arī tad, ja šajā laikposmā zāļu sastāvdaļu skaits vai daudzums ir samazināts;

63.2. izskatot reģistrācijas iesniegumu un pieņemot galīgo lēmumu par zāļu reģistrāciju, ņem vērā Eiropas Zāļu aģentūras Augu izcelsmes zāļu komitejas sastādīto Eiropas Kopienas augu monogrāfiju, kurā ir ievērotas šo noteikumu 25.2.apakšpunktā minētās prasības, kā arī atbilstība tradicionāli lietotajām augu izcelsmes zālēm. Ja Eiropas Kopienas augu monogrāfija vēl nav izstrādāta, drīkst atsaukties uz citām attiecīgām monogrāfijām, publikācijām vai datiem.

64. Reģistrācijas īpašnieks:

64.1. izvērtē nepieciešamību izdarīt grozījumus reģistrācijas dokumen­tācijā, ja tiek izstrādāta jauna Eiropas Kopienas monogrāfija;

64.2. paziņo par jebkurām izmaiņām iesniegtajā informācijā un dokumentos Zāļu valsts aģentūrai vai attiecīgās Eiropas Ekonomiskās zonas valsts kompetentajai iestādei.

VIII. Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā un reģistrācijas paplašināšana

65. Lai apstiprinātu izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, reģistrācijas īpašnieks iesniedz izmaiņu apstiprināšanai iesniegumu, kam pievieno datus un dokumentus atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam un kas ir sastādīts saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām reģistrācijas dokumentācijai:

65.1. Zāļu valsts aģentūrā — par zālēm, kuras ir reģistrētas tikai nacionālā reģistrācijas procedūrā (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā);

65.2. Zāļu valsts aģentūrā un attiecīgo Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajās iestādēs — saskaņā ar Eiropas Komisijas 2003.gada 3.jūnija Regulu (EK) Nr.1084/2003 par izmaiņu izskatīšanu tās tirdzniecības atļaujas nosacījumos, ko dalībvalsts kompetenta iestāde izsniegusi attiecībā uz cilvēkiem paredzētajām zālēm un veterinārajām zālēm (turpmāk — Komisijas regula Nr.1084/2003) (ja zāles ir reģistrētas savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā);

65.3. Eiropas Zāļu aģentūrā — saskaņā ar Komisijas regulu Nr.1085/2003, ja zāles ir reģistrētas centralizētā reģistrācijas procedūrā.

66. Zāļu valsts aģentūra atbilstoši kompetencei izpilda Komisijas regulā Nr.1084/2003 minētās kompetentās uzraudzības iestādes pienākumus.

67. Lai pieņemtu lēmumu par zāļu reģistrācijas paplašināšanu nacionālā reģistrācijas procedūrā reģistrētām zālēm (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā), reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrā iesniegumu saskaņā ar Eiropas Komisijas paraugu, kas ir publicēts Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā. Iesniegumā ir iekļauti un klāt pievienoti tajā norādītie dati un dokumenti.

68. Zāļu valsts aģentūra par nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā):

68.1. pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas paplašināšanu, ja iesniegtie dati un dokumenti apliecina atbilstību šo noteikumu 7.pielikumā noteiktajiem kritērijiem. Šajā gadījumā zāļu nosaukums atbilst zāļu nosaukumam sākotnējā lēmumā par zāļu reģistrāciju;

68.2. izvērtē iesniegumu izmaiņu apstiprināšanai saskaņā ar šo noteikumu IX vai X nodaļā noteiktajām prasībām un pieņem lēmumu par izmaiņu apstiprināšanu vai neapstiprināšanu.

IX. Nelielas I A un I B tipa izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā

69. Nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā) nelielas I A un I B tipa izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā ir norādītas šo noteikumu 8.pielikumā. Attiecīgās izmaiņas novērtē un apstiprina saskaņā ar šo nodaļu.

70. Šo noteikumu 69.punktā minētajām zālēm:

70.1. iesniegumā par I tipa izmaiņām norāda tikai vienas I tipa izmaiņas;

70.2. vienu iesniegumu, norādot tajā saistību starp visām izrietošajām izmaiņām, iesniedz, ja:

70.2.1. no vienām I A tipa izmaiņām izriet viena vai vairākas citas I A tipa izmaiņas;

70.2.2. no vienām I B tipa izmaiņām izriet I A tipa vai I B tipa izmaiņas;

70.3. ja izdarāmas vairākas I tipa izmaiņas, par katru iesniedz atsevišķu iesniegumu. Katrā iesniegumā ir atsauce uz pārējiem iesniegumiem, ja tādi ir;

70.4. ja no I tipa izmaiņām izriet, ka zāļu apraksts, marķējums vai lietošanas instrukcija ir grozāma, to uzskata par izmaiņu daļu.

71. Zāļu valsts aģentūra pārliecinās, vai iesniegums atbilst šo noteikumu 69. un 70.punktā minētajiem nosacījumiem, novērtē iesniegtos datus un dokumentus (veic dokumentu ekspertīzi) un Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā pieņem lēmumu par izmaiņu apstiprināšanu reģistrācijas dokumentācijā vai izmaiņu neapstiprināšanu, ievērojot, ka datu un dokumentu novērtēšana (ekspertīze) tiek veikta:

71.1. nelielām I A tipa izmaiņām — 14 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā;

71.2. nelielām I B tipa izmaiņām — 30 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā.

72. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga lūgt reģistrācijas īpašnieku sniegt papildinformāciju. Šajā gadījumā šo noteikumu 71.punktā minēto procedūru aptur līdz pieprasītās papildinformācijas iesniegšanai Zāļu valsts aģentūrā.

73. Ja pēc iesnieguma par I B tipa izmaiņām un tam pievienoto datu, dokumentu un citas informācijas novērtēšanas Zāļu valsts aģentūra uzskata, ka minētais iesniegums nav pieņemams, tā Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne ilgāk kā 30 dienu laikā pēc šo noteikumu 70.punktā minētā iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā sniedz reģistrācijas īpašniekam, kurš ir iesniedzis attiecīgo iesniegumu, pamatotu atzinumu. Reģistrācijas īpašnieks ir tiesīgs 30 dienu laikā pēc Zāļu valsts aģentūras atzinuma saņemšanas izdarīt grozījumus iesniegumā par I B tipa izmaiņām, ievērojot Zāļu valsts aģentūras atzinumā minēto pamatojumu. Par grozījumiem reģistrācijas īpašnieks iepriekš minēto 30 dienu laikā rakstiski paziņo Zāļu valsts aģentūrai.

74. Ja reģistrācijas īpašnieks iesniegumā par I B tipa izmaiņām neizdara grozījumus saskaņā ar šo noteikumu 73.punktu, to uzskata par noraidītu, un Zāļu valsts aģentūra lēmumu par izmaiņu neapstiprināšanu paziņo reģistrācijas īpašniekam Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 30 dienu laikā.

75. Ja Zāļu valsts aģentūra nav paziņojusi reģistrācijas īpašniekam lēmumu par izmaiņu neapstiprināšanu atbilstoši šo noteikumu 73.punktā noteiktajam, ir uzskatāms, ka Zāļu valsts aģentūra izmaiņas ir apstiprinājusi un reģistrācijas iesniedzējs var ieviest paredzētās izmaiņas.

X. Nozīmīgas II tipa izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā un reģistrācijas īpašnieka firmas vai adreses maiņa

76. Par nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā) nozīmīgām — II tipa — izmaiņām ir uzskatāmas izmaiņas, kas:

76.1. neatbilst šo noteikumu 7. un 8.pielikumam;

76.2. ir saistītas ar reģistrācijas īpašnieka firmas maiņu (jaunais reģistrācijas īpašnieks un esošais īpašnieks nav viena un tā pati persona) vai adreses maiņu.

77. Šo noteikumu 76.punktā minētajām zālēm:

77.1. iesniegumā par II tipa izmaiņām norāda tikai vienas II tipa izmaiņas, izņemot gadījumu, ja:

77.1.1. par vienām zālēm izdara vairākas II tipa izmaiņas. Tad par katru II tipa izmaiņu iesniedz atsevišķu iesniegumu. Katrā iesniegumā ir atsauce uz pārējiem iesniegumiem, ja tādi ir;

77.1.2. no vienām II tipa izmaiņām izriet citas izmaiņas. Par visām šādām izmaiņām var iesniegt vienu iesniegumu, un tajā norāda saistību starp visām izrietošajām izmaiņām;

77.2. ja no izmaiņām izriet, ka zāļu apraksts, marķējums vai lietošanas instrukcija ir grozāma, to uzskata par izmaiņu daļu.

78. Zāļu valsts aģentūra pārliecinās, vai iesniegums atbilst šo noteikumu 76. un 77.punktā minētajiem nosacījumiem, un novērtē iesniegtos datus un dokumentus (veic dokumentu ekspertīzi) un Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā pieņem lēmumu par izmaiņu apstiprināšanu reģistrācijas dokumentācijā vai neapstiprināšanu, ievērojot, ka datu un dokumentu novērtēšana (ekspertīze) tiek veikta:

78.1. ne ilgāk kā 60 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā. Minēto termiņu var samazināt, ņemot vērā jautājuma steidzamību, īpaši, ja tas ir saistīts ar drošību;

78.2. ne ilgāk kā 90 dienu laikā, ja iesniegums saistīts ar terapeitisko indikāciju izmaiņām vai jaunu indikāciju papildināšanu.

79. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga lūgt reģistrācijas īpašnieku sniegt papildinformāciju. Šajā gadījumā šo noteikumu 78.punktā minēto procedūru aptur līdz pieprasītās papildinformācijas iesniegšanai Zāļu valsts aģentūrā.

80. Ja ir izmaiņas cilvēkiem paredzēto pretgripas vakcīnu reģistrācijas dokumentācijā, piemēro šādu procedūru:

80.1. Zāļu valsts aģentūra Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā 30 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas, pamatojoties uz kvalitāti apliecinošiem dokumentiem (3.pielikuma 3.modulis), sagatavo novērtējuma ziņojumu un lēmumprojektu, un nosūta tos reģistrācijas īpašniekam;

80.2. reģistrācijas īpašnieks 12 dienu laikā pēc šo noteikumu 80.1.apakš­punktā minēto dokumentu saņemšanas iesniedz Zāļu valsts aģentūrā klīniskos datus un, ja nepieciešams, zāļu stabilitātes datus;

80.3. Zāļu valsts aģentūra:

80.3.1. septiņu dienu laikā pēc datu saņemšanas novērtē iesniegtos datus, sagatavo galīgo lēmumu un izsniedz to reģistrācijas īpašniekam;

80.3.2. izsniedz reģistrācijas īpašniekam lietošanas instrukciju un zāļu aprakstu.

81. Sakarā ar cilvēka gripas vīrusa pandēmiju (attiecas arī uz citām pandēmiskām cilvēka slimībām), kuru par tādu atzinusi Pasaules veselības organizācija vai Eiropas Savienība, Zāļu valsts aģentūrai izņēmuma kārtā ir tiesības atzīt izmaiņas cilvēkiem paredzētās pretgripas vakcīnas zāļu reģistrācijas dokumentācijā laikposmā no iesnieguma saņemšanas līdz šo noteikumu 80.punktā noteiktās procedūras beigām, ja reģistrācijas īpašnieks iesniedz pilnīgus datus par klīnisko drošību un efektivitāti.

82. Ja mainās reģistrācijas īpašnieka firma (kas saistīta ar nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm (kuras nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā)) vai adrese un reģistrācijas īpašnieks nav viena un tā pati persona, esošais reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu valsts aģentūrā iesniegumu. Iesniegumam pievieno šādus dokumentus un norāda šādu informāciju:

82.1. dokumentu, kas apliecina reģistrācijas īpašnieka maiņu;

82.2. zāļu nosaukumu, zāļu reģistrācijas apliecības numuru un zāļu reģistrācijas datumu;

82.3. esošo reģistrācijas īpašnieka firmu un adresi, kā arī tās personas nosaukumu un adresi, kurai paredzēts nodot zāļu reģistrācijas apliecību;

82.4. dokumentu, kas apliecina pilnīgas un pirms nodošanas atjaunotas zāļu reģistrācijas lietas (dokumentācija) vai tās kopijas pieejamību un nodošanu personai, kurai nodod zāļu reģistrācijas apliecību;

82.5. datumu, kad persona, kurai paredzēts nodot zāļu reģistrācijas apliecību, varēs pārņemt no iepriekšējā reģistrācijas īpašnieka visus viņa pienākumus;

82.6. dokumentu, kas apliecina, ka persona, kurai nodod zāļu reģistrācijas apliecību, spēj nodrošināt reģistrācijas īpašnieka pienākumus atbilstoši prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par zāļu ražošanu un kontroli, zāļu ievešanu, izvešanu un izplatīšanu, zāļu reklāmu, nevēlamām blakusparādībām un zāļu klīnisko izpēti. Dokumentā norāda:

82.6.1. personu, kura atbild par darbībām, kas saistītas ar zāļu blakusparādību pārraudzības sistēmu, tās adresi, tālruņa un faksa numuru. Pievieno īsu darbības un pieredzes aprakstu;

82.6.2. dienestu, kurš atbild par zāļu reklamēšanu un izplatīšanu, kā arī attiecīgā dienesta adresi, tālruņa un faksa numuru;

82.6.3. zāļu apraksta, lietošanas instrukcijas un marķējuma projektu;

82.6.4. dokumentu, kas apliecina maksājumu par novērtēšanu saskaņā ar šo noteikumu 85.punktu.

83. Datumu, kad reģistrācijas apliecība tiks nodota jaunajam reģistrācijas īpašniekam, nosaka Zāļu valsts aģentūra, un tas tiek ierakstīts līgumā starp esošo un jauno reģistrācijas īpašnieku. Zāļu reģistrācijas derīgums nemainās.

XI. Pārreģistrācija

84. Lai pārreģistrētu zāles, reģistrācijas īpašnieks Zāļu valsts aģentūrā iesniedz pārreģistrācijas iesniegumu. Pārreģistrācijas iesniegumā ir iekļauti un tam pievienoti dati un dokumenti atbilstoši Eiropas Komisijas paraugam, kas publicēts Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā, un šajos noteikumos noteiktajām prasībām reģistrācijas dokumentācijai. Iesniegumā ir iekļauta šāda informācija:

84.1. reģistrācijas dokumentācijas konsolidētais variants, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošību un efektivitāti, iekļaujot tajā visas izmaiņas, kuras ir ieviestas pēc lēmuma pieņemšanas par zāļu reģistrāciju, vismaz sešus mēnešus, pirms sākotnēji pieņemtais lēmums par zāļu reģistrāciju zaudē spēku;

84.2. tā kā zāles pārreģistrē, pamatojoties uz riska un ieguvuma līdzsvara atkārtotu novērtēšanu, iesniegumam ir pievienots:

84.2.1. pierādījums un klīniskā eksperta apgalvojums par to, ka riska un ieguvuma līdzsvars paliek labvēlīgs;

84.2.2. kopsavilkums par visiem kopš reģistrācijas iesniegtajiem periodiski atjaunotajiem drošības ziņojumiem.

XII. Ar zāļu reģistrēšanu saistītās procedūras

85. Zāļu novērtēšanas, reģistrācijas, pārreģistrācijas un pēcreģistrācijas uzraudzības (ikgadējie ar zāļu reģistrāciju saistītie izdevumi) izdevumus sedz persona, uz kuras vārda ir plānots reģistrēt zāles (bet attiecībā uz produkta dokumentācijas izvērtēšanu par atbilstību zāļu definīcijai — iesnieguma iesniedzējs) saskaņā ar Zāļu valsts aģentūras sniegto publisko maksas pakalpojumu cenrādi. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga veselības aizsardzības apsvērumu dēļ izņēmuma gadījumā pieņemt lēmumu par zāļu novērtēšanas, reģistrācijas, pārreģistrācijas un citu ar zāļu reģistrāciju saistītu darbību atbrīvošanu no maksas vai maksas samazinājumu, ja zāles ir būtiski nepieciešamas ārstniecības procesa nodrošināšanai, paredzētas retu slimību ārstēšanai vai izplatāmas ierobežotā daudzumā.

86. Lai pārbaudītu reģistrācijas iesnie­gumu, Zāļu valsts aģentūra:

86.1. veic primāro ekspertīzi, kurā nosaka reģistrācijas iesnieguma atbilstību šo noteikumu prasībām (primāro ekspertīzi neveic, pārreģistrējot un apstiprinot izmaiņas):

86.1.1.  30 dienu laikā pēc reģistrācijas iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā;

86.1.2.  14 dienu laikā pēc iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā, ja zāles reģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā;

86.2. pārbauda, vai ir atbilstoši apstākļi lēmuma pieņemšanai par zāļu reģistrāciju, un līdz lēmuma pieņemšanai veic visas nepieciešamās darbības, lai nodrošinātu procedūras izpildi. Lēmumu pieņem Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, nodrošinot datu un dokumentu novērtēšanu 210 dienu laikā pēc attiecīgā reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas Zāļu valsts aģentūrā (ja zāles reģistrē tikai nacionālajā reģistrācijas procedūrā, bet nereģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā vai decentralizētā procedūrā). Zāļu valsts aģentūras kompetence nav ar patenttiesībām saistītās informācijas pārbaude;

86.3. ir tiesīga pakļaut zāles, to izejvielas un to starpproduktus vai citus sastāvdaļu materiālus testēšanai Zāļu valsts aģentūras laboratorijā vai citā laboratorijā, kurai ir tiesības kontrolēt zāles, lai pārliecinātos, ka kontroles metodes, kuras ir izmantojis ražotājs un kuras saskaņā ar šo noteikumu 17.9.apakšpunktu ir aprakstītas reģistrācijas iesniegumam pievienotajos dokumentos (17.punkts), ir apmierinošas;

86.4. ja nepieciešams, ir tiesīga lūgt, lai iesnieguma iesniedzējs pievieno iesniegumam papildu datus. Šajā gadījumā šo noteikumu 86.2.apakšpunktā minētais laikposms tiek apturēts līdz pieprasītās papildinformācijas iesniegšanai Zāļu valsts aģentūrā. Līdzīgi minētais laikposms var tikt apturēts mutisku vai rakstisku paskaidrojumu sniegšanai.

87. Zāļu valsts aģentūra:

87.1. sadarbībā ar citām kompetentām iestādēm apliecina, ka zāļu ražotāju un zāļu importētāju (zāles importē no trešajām valstīm (personas, kurām ir speciālā atļauja (licence) zāļu ražošanai/importēšanai)) zāles atbilst datiem, kas iesniegti saskaņā ar šo noteikumu 17.5.apakšpunktu, un ir veikta to kontrole atbilstoši metodēm, kas norādītas saskaņā ar šo noteikumu 17.9.apakšpunktu;

87.2. ir tiesīga pieņemt pamatotu lēmumu izsniegt zāļu ražotājiem un zāļu importētājiem atļauju dažus ražošanas posmus un šo noteikumu 87.1.apakšpunktā minētās kontroles veikt trešajām pusēm. Šajā gadījumā attiecīgās kompetentās iestādes veic atbilstības novērtēšanu.

88. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par iesnieguma izskatīšanas atteikšanu:

88.1. ja primārajā ekspertīzē ir apstiprinājies, ka reģistrācijas iesniegums neatbilst šo noteikumu prasībām vai nav iesniegta šo noteikumu 19.punktā minētā informācija. Zāļu valsts aģentūra informē par to iesnieguma iesniedzēju un ir tiesīga atdot reģistrācijas iesniegumu;

88.2. nacionālajā reģistrācijas procedūrā:

88.2.1. ja Zāļu valsts aģentūrai ir informācija, ka citu reģistrācijas iesniegumu par tām pašām zālēm jau izskata citā Eiropas Ekonomikas zonas valstī. Šajā gadījumā Zāļu valsts aģentūra informē reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju, ka attiecībā uz reģistrācijas iesnieguma iesniegšanu ir piemērojami šo noteikumu XIII nodaļā minētie nosacījumi, ja vien reģistrācijas iesniegums nav iesniegts atbilstoši XIII nodaļai un zāles ir reģistrējamas decentralizētā procedūrā;

88.2.2. ja saskaņā ar šo noteikumu 17.17.apakš­punktu Zāļu valsts aģentūrai ir paziņots, ka zāles, par kurām ir iesniegts iesniegums Zāļu valsts aģentūrā, ir reģistrētas citā Eiropas Ekonomikas zonas valstī. Šajā gadījumā Zāļu valsts aģentūra informē reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju, ka attiecībā uz reģistrācijas iesnieguma iesniegšanu ir piemērojami šo noteikumu XIII nodaļā minētie nosacījumi, ja vien reģistrācijas iesniegums nav iesniegts atbilstoši XIII nodaļai un zāles ir reģistrējamas savstarpējā atzīšanas procedūrā.

89. Zāļu valsts aģentūra:

89.1. paziņo reģistrācijas īpašniekam par zāļu apraksta apstiprināšanu pēc lēmuma pieņemšanas par zāļu reģistrāciju;

89.2. nodrošina, ka zāļu aprakstā sniegtā informācija atbilst apstiprinātajai informācijai, un pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju (vai attiecīgi lēmumu par pārreģistrāciju vai izmaiņu apstiprināšanu, vai reģistrācijas paplašināšanu);

89.3. saskaņā ar reģistrācijas dokumentāciju izstrādā novērtējuma ziņojumu un komentārus par zāļu farmaceitiskiem un neklīniskiem testiem un klīnisko izpēti. Novērtējuma ziņojumu atjauno, ja kļūst zināma jauna informācija, kura ir svarīga attiecīgo zāļu kvalitātes, drošuma vai efektivitātes novērtēšanai;

89.4. nekavējoties publisko aģentūras mājas lapā internetā:

89.4.1. faktu par zāļu reģistrāciju un apstiprināto zāļu aprakstu;

89.4.2. novērtējuma ziņojumu un tā pamatojumu, norādot informāciju par katru iesniegto indikāciju pēc jebkuras konfidenciāla rakstura komerciālās informācijas svītrošanas no ziņojuma (sadarbībā ar zāļu reģistrācijas īpašnieku);

89.5. pieņem lēmumu par zāļu piederību tādu zāļu grupai, kuru lietošanai nepieciešams ārstniecības personas rakstisks norādījums (recepšu zāles), vai zāļu grupai, kuras var lietot bez ārstniecības personas rakstiska norādījuma (bezrecepšu zāles).

90. Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga izņēmuma gadījumos pēc konsultācijām ar reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju objektīvu un pārbaudāmu iemeslu dēļ pieņemt lēmumu par zāļu reģistrāciju, izvirzot iesniedzējam prasību izpildīt noteiktus nosacījumus, īpaši attiecībā uz zāļu drošību, ja ir viens no šādiem apstākļiem:

90.1. iesnieguma iesniedzējs var pierādīt, ka nespēj sniegt visaptverošus datus par efektivitāti un drošību pareizas lietošanas apstākļos, jo:

90.1.1. indikācijas, kam attiecīgās zāles ir paredzētas, sastopamas tik reti, ka nevar gaidīt, lai iesnieguma iesniedzējs sniegtu visaptverošus pierādījumus;

90.1.2. visaptverošu informāciju nevar sniegt līdz šim uzkrātās zinātniskās pieredzes dēļ;

90.1.3. šādas informācijas vākšana būtu pretrunā ar vispārpieņemtiem medicīnas ētikas principiem;

90.2. Zāļu valsts aģentūras noteiktajā laikā iesnieguma iesniedzējs pabeidz noteikto pētījumu programmu, kuras rezultāti būs atkārtota ieguvumu un riska novērtējuma pamatā;

90.3. attiecīgās zāles izplatīs tikai ar ārstniecības personas recepti, dažos gadījumos tās var lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, ja nepieciešams, stacionārā ārstniecības iestādē. Radiofarmaceitisku preparātu uzraudzību veic pilnvarota persona;

90.4. lietošanas instrukcija un medicīniskā informācija vērš ārstniecības personas uzmanību uz to, ka par attiecīgajām zālēm pieejamie dati vēl nav pietiekami.

91. Zāļu valsts aģentūra:

91.1. šo noteikumu 90.punktā minēto nosacījumu sarakstu kopā ar norādītiem izpildes termiņiem un izpildes datumiem nekavējoties publisko aģentūras mājas lapā internetā;

91.2. pieņemot lēmumu par zāļu pārreģistrāciju vai gadījumā, ja zāles ir vienu reizi pārreģistrētas un zāļu reģistrācija ir atstāta spēkā uz neierobežotu laikposmu, nodrošina ikgadēju šo noteikumu 90.punktā minēto nosacījumu izpildes novērtēšanu;

91.3. lai nodrošinātu riska un ieguvuma līdzsvara pastāvīgu novērtēšanu, ir tiesīga jebkurā laikā pieprasīt reģistrācijas īpašniekam nosūtīt Zāļu valsts aģentūrai datus, kas apliecina, ka riska un ieguvuma līdzsvars ir labvēlīgs.

92. Ja Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju vai pārreģistrāciju, tām piešķir attiecīgi reģistrācijas vai pārreģistrācijas numuru, un to norāda Latvijas zāļu reģistrā un zāļu reģistrācijas apliecībā.

93. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas atteikšanu, ja:

93.1. pēc datu un dokumentu novērtēšanas ir konstatēts, ka:

93.1.1. riska un ieguvuma līdzsvars nav uzskatāms par labvēlīgu;

93.1.2. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs nav pietiekami pamatojis zāļu terapeitisko efektivitāti. Prasība pamatot terapeitisko efektivitāti neattiecas uz homeopātiskajām zālēm, kuras reģistrē īpašā, vienkāršotā reģistrācijas procedūrā;

93.1.3. zāļu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs neatbilst reģistrācijas dokumentācijā norādītajam;

93.2. iesniegtie dati un dokumenti neatbilst šo noteikumu prasībām;

93.3. zāles ir reģistrējamas vai ir reģistrētas centralizētā zāļu reģistrācijas procedūrā saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulu Nr.726/2004.

94. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par augu izcelsmes zāļu reģistrācijas tradicionāli lietoto zāļu reģistrācijas procedūrā atteikšanu, ja reģistrācijas iesniegums par augu izcelsmes zālēm neatbilst šo noteikumu 13., 56., 57., 60. un 61.punktā minētajām prasībām vai ja ir spēkā viens no šādiem kritērijiem:

94.1. kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs neatbilst deklarētajam;

94.2. indikācijas neatbilst šo noteikumu 56. un 57.punktā norādītajiem apstākļiem;

94.3. produkts var būt kaitīgs parastos lietošanas apstākļos;

94.4. dati par tradicionālo lietošanu nav pietiekami (neatbilst šo noteikumu prasībām), īpaši, ja, pamatojoties uz ilgstošu lietošanu un pieredzi, farmakoloģiskā ietekme vai efektivitāte nav ticama;

94.5. zāļu kvalitāte nav pietiekami uzskatāmi pierādīta.

XIII. Savstarpējās atzīšanas procedūra un decentralizētā procedūra

95. Lai zāles reģistrētu vairāk nekā vienā Eiropas Ekonomikas zonas valstī, reģistrācijas iesniegumu saskaņā ar Eiropas Komisijas paraugu, kas ir publicēts Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā, iesniedz attiecīgās Eiropas Ekonomikas zonas valsts kompetentajā iestādē (Latvijā — Zāļu valsts aģentūrā) (turpmāk — iesaistītās dalībvalstis). Iesniegumam pievieno tajā norādītos datus un dokumentus. Reģistrācijas dokumentācija atbilst šādām prasībām:

95.1. tā ir identiska tai reģistrācijas dokumentācijai, kas ir iesniegta citās minētajās valstīs;

95.2. tajā ir iekļauta informācija saskaņā ar šo noteikumu II, III, IV, V, VI un VII nodaļu;

95.3. tajā ir norādīts iesaistīto dalībvalstu saraksts, kurās ir iesniegts reģistrācijas iesniegums vai kurās zāles ir reģistrētas iesnieguma iesniegšanas laikā.

96. Ja zāles šo noteikumu 95.3.apakšpunktā minētajās valstīs reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas laikā:

96.1. ir reģistrētas, zāles reģistrē savstarpējās atzīšanas procedūrā;

96.2. nav reģistrētas, bet atrodas reģistrācijas procesā, zāles reģistrē decentralizētā procedūrā.

97. Lai Zāļu valsts aģentūra reģistrētu zāles savstarpējās atzīšanas procedūrā:

97.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs (reģistrācijas īpašnieks):

97.1.1. norāda, kura no šo noteikumu 95.3.apakšpunktā minētajām valstīm ir atsauces dalībvalsts un kuras ir iesaistītās dalībvalstis;

97.1.2. pieprasa atsauces dalībvalsts kompetentajai iestādei sagatavot novērtējuma ziņojumu par attiecīgajām zālēm vai atjaunot to (ja nepieciešams) 90 dienu laikā pēc atbilstoši prasībām noformētā reģistrācijas iesnieguma saņemšanas un lūdz to nosūtīt kopā ar apstiprinātu zāļu aprakstu, marķējumu un lietošanas instrukciju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm;

97.2. ja Latvija ir atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra:

97.2.1. sagatavo novērtējuma ziņojumu par attiecīgajām zālēm, kuru pieprasa reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs, vai atjauno to Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 90 dienu laikā pēc reģistrācijas iesnieguma (kas atbilst noteiktajām prasībām) saņemšanas;

97.2.2. novērtējuma ziņojumu ar apstiprināto zāļu aprakstu, marķējumu un lietošanas instrukciju nosūta reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm.

98. Lai Zāļu valsts aģentūra zāles reģistrētu decentralizētā procedūrā:

98.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs:

98.1.1. norāda, kuras no šo noteikumu 95.3.apakšpunktā minētajām valstīm ir iesaistītās dalībvalstis, un pieprasa vienu no tām rīkoties kā atsauces dalībvalsti;

98.1.2. pieprasa atsauces dalībvalstij sagatavot novērtējuma ziņojuma, zāļu apraksta, marķējuma un lietošanas instrukcijas projektu par reģistrējamām zālēm un lūdz to nosūtīt reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm;

98.2. ja Latvija ir atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra sagatavo šo noteikumu 98.1.2.apakšpunktā minētos dokumentu projektus Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 120 dienu laikā pēc atbilstoši prasībām noformētā reģistrācijas iesnieguma saņemšanas Zāļu valsts aģentūrā un nosūta tos reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam un iesaistītajām Eiropas Ekonomikas zonas valstu kompetentajām iestādēm.

99. Ja Latvija ir iesaistītā dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 90 dienu laikā pēc šo noteikumu 97.1.2. un 98.1.2.apakšpunktā minēto dokumentu saņemšanas apstiprina novērtējuma ziņojumu, zāļu aprakstu, marķējuma tekstu un lietošanas instrukciju un nekavējoties par to paziņo atsauces dalībvalsts kompetentajai iestādei. Atsauces dalībvalsts pēc informācijas saņemšanas no iesaistītajām dalībvalstīm protokolē visu iesaistīto pušu vienošanos, slēdz procedūru un nekavējoties par to paziņo reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam.

100. Zāļu valsts aģentūra Administratīvā procesa likumā noteiktajā kārtībā, bet ne vēlāk kā 30 dienu laikā pēc šo noteikumu 99.punktā minētās vienošanās apstiprināšanas saskaņā ar apstiprināto novērtējuma ziņojumu, zāļu aprakstu, marķējuma tekstu un lietošanas instrukciju pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju.

101. Ja šo noteikumu 100.punktā noteiktajā laikposmā Zāļu valsts aģentūra nevar apstiprināt novērtējuma ziņojumu, zāļu aprakstu, marķējuma tekstu un lietošanas instrukciju, pamatojoties uz iespējamo nopietno risku sabiedrības veselībai, tā:

101.1. iesniedz detalizētu savas pozīcijas skaidrojumu atsauces dalībvalstij, iesaistītajām dalībvalstīm un reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam;

101.2. jautājumus, par kuriem nav panākta vienošanās, iesniedz izskatīšanai Eiropas Zāļu aģentūras Koordinācijas grupai, kas izveidota ar zāļu reģistrāciju (vai zāļu tirdzniecības atļaujām) divās vai vairākās Eiropas Ekonomikas zonas valstīs saistīto jautājumu izskatīšanai (turpmāk — Koordinācijas grupa). Koordinācijas grupas sekretariāta darbu nodrošina Eiropas Zāļu aģentūra.

102. Ja attiecīgās iesaistītās dalībvalstis 60 dienu laikā pēc jautājumu (kuros nav panākta vienošanās) iesniegšanas Koordinācijas grupai:

102.1. panāk vienošanos un Latvija ir:

102.1.1. atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra protokolē visu iesaistīto pušu vienošanos, slēdz procedūru un attiecīgi par to paziņo reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam;

102.1.2. iesaistītā dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra nodrošina šo noteikumu 102.1.1.apakšpunkta izpildi;

102.2. nepanāk vienošanos un Latvija ir atsauces dalībvalsts, Zāļu valsts aģentūra:

102.2.1. nekavējoties par to paziņo Eiropas Zāļu aģentūrai, lai tā varētu uzsākt arbitrāžas procedūru saskaņā ar šo noteikumu 108.punktu;

102.2.2. iesniedz Eiropas Zāļu aģentūrā detalizētu paziņojumu, norādot jautājumus, par kuriem attiecīgās iesaistītās dalībvalstis nav vienojušās, un iemeslus. Paziņojuma kopiju izsniedz reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam.

103. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs:

103.1. ir tiesīgs vērsties Koordinācijas grupā, lai mutiski un rakstiski paustu savu viedokli;

103.2. pēc šo noteikumu 102.2.2.apakš­punktā minētā paziņojuma saņemšanas iesniedz Eiropas Zāļu aģentūrā šo noteikumu 95.punktā minēto dokumentu kopijas.

104. Ja Zāļu valsts aģentūra ir apstiprinājusi novērtējuma ziņojuma, zāļu apraksta, marķējuma teksta un lietošanas instrukcijas projektu, bet iesaistītās dalībvalstis Koordinācijas grupā nav panākušas vienošanos, Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga pēc reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja pieprasījuma reģistrēt zāles, negaidot Eiropas Zāļu aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas atzinumu (turpmāk — Zāļu komiteja) kā šo noteikumu 108.punktā minētās procedūras rezultātu. Lēmums nav ierobežojams saistībā ar minētās procedūras rezultātu.

105. Zāļu valsts aģentūra (dalībvalstis un Eiropas Komisija), reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks ir tiesīgs lietu iesniegt izskatīšanai Zāļu komitejā, lai tā varētu uzsākt šo noteikumu 108.punktā minēto procedūru, ja vienlaikus spēkā ir šādi nosacījumi:

105.1. par konkrētajām zālēm iesaistītajās dalībvalstīs ir iesniegti divi vai vairāki reģistrācijas iesniegumi;

105.2. iesaistītās dalībvalstis ir pieņēmušas atšķirīgus lēmumus par zāļu reģistrāciju, tās apturēšanu vai anulēšanu.

106. Zāļu valsts aģentūra (tāpat kā citas iesaistītās dalībvalstis un Eiropas Komisija) ir tiesīga:

106.1. katru gadu nosūtīt Koordinācijas grupai to zāļu sarakstu, kurām nepieciešams izstrādāt harmonizētu zāļu aprakstu, lai sekmētu zāļu reģistrācijas harmonizāciju Eiropas Ekonomikas zonā;

106.2. pēc vienošanās ar Eiropas Zāļu aģentūru, ievērojot ieinteresēto pušu viedokļus, iesniegt lietu izskatīšanai Zāļu komitejā saskaņā ar šo noteikumu 105.punktu.

107. Īpašos gadījumos (ja skartas ir Eiropas Ekonomikas zonas valstu intereses) pirms jebkura lēmuma par reģistrācijas iesniegumu, reģistrācijas apturēšanu, reģistrācijas anulēšanu un jebkurām citām izmaiņām reģistrācijas dokumentācijā, īpaši ņemot vērā datus, kas iegūti zāļu blakusparādību uzraudzības sistēmā saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu lietošanas izraisīto blakusparādību uzraudzības kārtību:

107.1. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks iesniedz Zāļu komitejā visu pieejamo informāciju, kas saistīta ar konkrēto jautājumu;

107.2. Zāļu valsts aģentūra, lai uzsāktu šo noteikumu 108.punktā minēto procedūru:

107.2.1. iesniedz lietas izskatīšanai Zāļu komitejā visu pieejamo informāciju, kas saistīta ar minēto skaidri identificēto jautājumu. Ja lietas nodošana izskatīšanai Zāļu komitejā attiecas uz virkni zāļu vai terapijas grupu, ņem vērā, ka Eiropas Zāļu aģentūra var ierobežot procedūru līdz dažām īpašām atļaujas daļām;

107.2.2. paziņo iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam par lietas iesniegšanu Zāļu komitejā.

108. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks un Zāļu valsts aģentūra ņem vērā, ka:

108.1. Zāļu komiteja:

108.1.1. izskata attiecīgo jautājumu un 60 dienu laikā pēc lietas saņemšanas sniedz pamatotu atzinumu. Ja lieta ir steidzama, minēto termiņu var pagarināt līdz 90 dienām, ņemot vērā reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja vai reģistrācijas īpašnieka viedokli, kā arī var vienoties par īsāku termiņu, kas pamatots ar Zāļu komitejas priekšsēdētāja priekšlikumu;

108.1.2. lietas izskatīšanai var iecelt referentu (viens no Zāļu komitejas locekļiem) un neatkarīgos ekspertus, lai tie konsultētu īpašos jautājumos. Ieceļot ekspertus, Zāļu komiteja nosaka to uzdevumus un precizē termiņu šo uzdevumu izpildei;

108.1.3. pirms atzinuma sniegšanas dod iespēju reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam tās noteiktajā termiņā sniegt rakstisku vai mutisku paskaidrojumu. Atzinumam pievieno zāļu apraksta kopsavilkuma, marķējuma teksta redakcijas un lietošanas instrukcijas projektu. Ja nepieciešams, tā var uzaicināt arī citas personas sniegt informāciju par attiecīgo jautājumu;

108.1.4. var apturēt šo noteikumu 108.1.1.apakšpunktā minēto termiņu, ļaujot iesniedzējam sagatavot paskaidrojumus;

108.2. Eiropas Zāļu aģentūra:

108.2.1. nekavējoties informē attiecīgo reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju vai reģistrācijas īpašnieku, ja Zāļu komitejas atzinums satur vienu no šādiem secinājumiem:

108.2.1.1. iesniegums neatbilst reģistrācijas piešķiršanas kritērijiem;

108.2.1.2. zāļu aprakstā jāveic grozījumi, ko ierosinājis iesniedzējs;

108.2.1.3. zāles reģistrē saskaņā ar dažiem nosacījumiem, ņemot vērā nosacījumus, kas ir būtiski zāļu drošai un efektīvai lietošanai, ietverot zāļu lietošanas izraisīto blakusparādību uzraudzību;

108.2.1.4. reģistrācija jāaptur, jāizmaina vai jāanulē;

108.2.2.  15 dienu laikā pēc Zāļu komitejas galīgā atzinuma pieņemšanas nosūta dalībvalstīm, Eiropas Komisijai un reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam:

108.2.2.1. atzinumu kopā ar ziņojumu, kurā aprakstīts zāļu novērtējums un sniegts atzinuma pamatojums. Ja atzinums ir labvēlīgs attiecīgo zāļu reģistrācijai (tirgū laišanas atļaujas izsniegšanai) vai saglabāšanai, atzinumam pievieno šādus dokumentus:

108.2.2.1.1. zāļu apraksta projekts (21.punkts);

108.2.2.1.2. jebkādi nosacījumi, kas ietekmē atļaujas piešķiršanu šo noteikumu 108.2.1.3.apakšpunkta izpratnē;

108.2.2.2. detalizētu informāciju par jebkādiem nosacījumiem vai ierobežojumiem, kas ieteikti, pamatojoties uz zāļu drošu un efektīvu lietošanu;

108.2.2.3. ierosināto teksta redakciju marķējumam un lietošanas instrukcijai;

108.2.2.4. ziņojumu, kurā aprakstīts zāļu novērtējums un sniegts atzinumu pamatojums;

108.3. reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks 15 dienu laikā pēc Zāļu komitejas atzinuma saņemšanas ir tiesīgs rakstiski paziņot Eiropas Zāļu aģentūrai par nodomu pieprasīt Zāļu komitejas atzinuma atkārtotu pārskatīšanu un 60 dienu laikā pēc atzinuma saņemšanas nosūtīt Eiropas Zāļu aģentūrai pamatotu pieprasījumu;

108.4. Zāļu komiteja 60 dienu laikā pēc pamatota pieprasījuma saņemšanas atkārtoti izvērtē sniegto atzinumu saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Regulas Nr.726/2004 62.panta 1.punkta ceturto daļu un atzinumā minētos argumentus pievieno šo noteikumu 108.2.2.1.apakšpunktā minētajam novērtējuma ziņojumam;

108.5. Eiropas Komisija:

108.5.1.  15 dienu laikā pēc šo noteikumu 108.2.2.1.apakšpunktā minētā atzinuma saņemšanas sagatavo tā lēmuma projektu, kas jāpieņem attiecībā uz iesniegumu, ņemot vērā Eiropas Savienības tiesību aktus;

108.5.2. ja lēmumprojektā paredzēta zāļu reģistrācija (tirdzniecības atļaujas piešķiršana), tam pievieno šo noteikumu 108.2.2.apakšpunktā minētos dokumentus;

108.5.3. ja izņēmuma kārtā lēmum­projekts nesaskan ar Eiropas Zāļu aģentūras atzinumu, Eiropas Komisija tam pievieno detalizētu skaidrojumu par atšķirību iemesliem;

108.5.4. lēmumprojektu nosūta dalīb­valsts kompetentajai iestādei (Latvijā — Zāļu valsts aģentūrai) un reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam;

108.5.5. saskaņā ar procedūru pieņem galīgo lēmumu, kura izpildi 15 dienu laikā pēc procedūras pabeigšanas nodrošina Eiropas Komisijas Pastāvīgā komiteja (turpmāk — Pastāvīgā komiteja). Pastāvīgās komitejas procedūra ietver šādus nosacījumus:

108.5.5.1. Pastāvīgās komitejas atzinums ir sniegts rakstiski, izņemot šo noteikumu 108.3.3.apakšpunktā minēto gadījumu;

108.5.5.2. kompetentā iestāde (Latvijā — Zāļu valsts aģentūra) 22 dienu laikā nosūta Eiropas Komisijai rakstiskus apsvērumus par Eiropas Komisijas lēmumprojektu. Ja lēmums jāpieņem steidzami, minētos apsvērumus nosūta Eiropas Komisijas noteiktā īsākā termiņā, kas nav mazāks par piecām dienām, ja vien to neprasa ārkārtēji apstākļi;

108.5.5.3. kompetentā iestāde (Latvijā — Zāļu valsts aģentūra) ir tiesīga iesniegt rakstisku pieprasījumu par minētā lēmumprojekta izskatīšanu Pastāvīgās komitejas plenārsēdē;

108.6. ja pēc Eiropas Komisijas atzinuma kompetentās iestādes (Latvijā — Zāļu valsts aģentūra) rakstiskie apsvērumi izraisa jaunus nozīmīgus zinātniskus un tehnoloģiskus jautājumus, kuri nav aplūkoti Eiropas Zāļu aģentūras sniegtajā atzinumā, Pastāvīgās komitejas priekšsēdētājs aptur procedūru un nosūta iesniegumu atpakaļ Eiropas Zāļu aģentūrai atkārtotai izskatīšanai;

108.7. Eiropas Komisijas lēmums ir adresēts visām dalībvalstīm un informācijas nolūkos paziņots reģistrācijas īpašniekam vai reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam;

108.8.  30 dienu laikā pēc Eiropas Komisijas lēmuma saņemšanas Zāļu valsts aģentūra (attiecīgā dalībvalsts) un atsauces dalībvalsts kompetentā iestāde pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju vai reģistrācijas anulēšanu vai, ja nepieciešams, par reģistrācijas dokumentācijas (nosacījumu) grozījumiem, lai izpildītu Eiropas Komisijas lēmumu, un par to paziņo Eiropas Komisijai un Eiropas Zāļu aģentūrai.

109. Reģistrācijas īpašnieks visus ie­snie­gumus par izmaiņām zāļu reģistrācijas dokumentācijā attiecībā uz zālēm, kas ir reģistrētas saskaņā ar šiem noteikumiem, iesniedz visās kompetentajās iestādēs (Latvijā — Zāļu valsts aģentūrā), kuras ir reģistrējušas attiecīgās zāles saskaņā ar Komisijas regulu Nr.1084/2003. Ja Eiropas Komisijā iesniedz arbitrāžas prasību par reģistrācijā izdarītajām izmaiņām, tiek piemērota šo noteikumu 110.punktā aprakstītā procedūra.

110. Ja Zāļu valsts aģentūra uzskata, ka:

110.1. izmaiņas zāļu reģistrācijā vai tās apturēšana, vai atsaukšana ir nepieciešama, lai aizsargātu sabiedrības veselību, Zāļu valsts aģentūra nekavējoties attiecīgo jautājumu nosūta Eiropas Zāļu aģentūrai, lai tā varētu uzsākt procedūru atbilstoši šo noteikumu 108.punktam;

110.2. iedzīvotāju veselības aizsardzībai ir nepieciešama steidzama rīcība (izņē­muma gadījumā, neņemot vērā šo noteikumu 107.punktu), tā ir tiesīga pieņemt lēmumu uz laiku līdz galīgā lēmuma pieņemšanai par zāļu reģistrācijas apturēšanu un apturēt zāļu lietošanu uz laiku. Par savas rīcības iemesliem Zāļu valsts aģentūra informē Eiropas Komisiju un citas dalībvalstis (kompetentās iestādes) ne vēlāk kā nākamajā darbdienā pēc lēmuma pieņemšanas.

111. Savstarpējās atzīšanas procedūru un decentralizēto procedūru nepiemēro reģistrācijas iesniegumiem par:

111.1. homeopātiskajām zālēm, kurām piemēro:

111.1.1. šo noteikumu 51.punktu;

111.1.2. šo noteikumu 54.punktā minēto normu;

111.2. tradicionālām augu izcelsmes zālēm, kuras reģistrē vienkāršotā reģistrācijas procedūrā un par kurām nav sastādīta šo noteikumu 63.2.apakšpunktā punktā minētā monogrāfija vai kuras nav iekļautas šo noteikumu 58.2.apakšpunktā minētajā sarakstā.

XIV. Uzraudzība un sankcijas

112. Zāļu valsts aģentūra:

112.1. veic darbības, lai nodrošinātu, ka reģistrācijas īpašnieks un, ja nepieciešams, arī zāļu ražotājs iesniedz apliecinājumus par veikto zāļu kontroli un ražošanas procesa starpstadiju kontroli (17.9.apakšpunkts);

112.2. ir tiesīga pieprasīt, lai imunoloģisko preparātu ražotāji iesniegtu Zāļu valsts aģentūrā visu to kontroles ziņojumu kopijas, kuras ir parakstījusi kvalificētā persona.

113. Steidzamus ar drošību saistītus ierobežojumus:

113.1. ir tiesīga noteikt Zāļu valsts aģentūra;

113.2. ir tiesīgs noteikt reģistrācijas īpašnieks, ja rodas risks sabiedrības veselībai. Šajā gadījumā reģistrācijas īpašnieks nekavējoties par to informē Zāļu valsts aģentūru. Ja Zāļu valsts aģentūra 24 stundu laikā pēc minētās informācijas saņemšanas nav izteikusi iebildumus, steidzamos ar drošību saistītos ierobežojumus uzskata par atzītiem;

113.3. īsteno reģistrācijas īpašnieks (lai izpildītu šo noteikumu 113.1. un 113.2.apakš­punktā minētās prasības):

113.3.1. termiņā, par kuru reģistrācijas īpašnieks vienojas ar Zāļu valsts aģentūru;

113.3.2. iesniedz Zāļu valsts aģentūrā iesniegumu par izmaiņu apstiprināšanu reģistrācijas dokumentācijā atbilstoši noteiktajiem steidzamajiem ar drošību saistītajiem ierobežojumiem ne vēlāk kā 15 dienu laikā pēc steidzamo ar drošību saistīto ierobežojumu uzsākšanas.

114. Zāļu valsts aģentūra saskaņā ar Farmācijas likumā noteiktajām prasībām pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas apturēšanu vai anulēšanu vai par izmaiņu apstiprināšanu, kā arī lēmumu par atsaukšanu vai lēmumu par zāļu reģistrācijas grozīšanu, ja ir viens no šādiem apstākļiem:

114.1. ir viedoklis, ka zāles ir kaitīgas parastos lietošanas apstākļos;

114.2. zālēm ir nepietiekama terapeitiskā efektivitāte. Lēmums par to, ka terapeitisko rezultātu no zālēm nevar iegūt, nozīmē, ka zālēm trūkst terapeitiskās iedarbības;

114.3. riska un ieguvuma līdzsvars nav labvēlīgs (pozitīvs) parastos lietošanas apstākļos;

114.4. zāļu kvalitatīvais vai kvantitatīvais sastāvs nav tāds, kā deklarēts;

114.5. reģistrācijas īpašnieks nav samaksājis šo noteikumu 85.punktā minētos izdevumus;

114.6. dati, kas norādīti vai pievienoti reģistrācijas iesniegumam, ir nepareizi vai nav grozīti, vai nav izpildīta šo noteikumu 112.punktā minētā kontrole;

114.7. nav sniegta informācija par zāļu izplatīšanas pārtraukšanu vai vairāk par trim mēnešiem nav nodrošināta zāļu pastāvīga pieejamība (tiesības apturēt reģistrāciju).

115. Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas apturēšanu vai anulēšanu preparātu kategorijai vai visiem preparātiem, ja vairs netiek pildīta vai nav spēkā kāda no prasībām, kas noteikta normatīvajos aktos par zāļu ražošanu un kontroli, lai iegūtu speciālo atļauju (licenci) zāļu ražošanai.

116. Ja augu izcelsmes viela, preparāts vai to kombinācija vairs nav iekļauta šo noteikumu 58.2.apakšpunktā minētajā sarakstā (svītrota no saraksta), Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par zāļu reģistrācijas anulēšanu tām augu izcelsmes zālēm, kas satur minētās vielas un preparātus, ja vien triju mēnešu laikā nav iesniegti šo noteikumu 61.3.apakšpunktā minētie dati un dokumenti.

117. Zāļu valsts aģentūrai ir tiesības pieņemt lēmumu par zāļu reģistrācijas steidzamu apturēšanu, pamatojoties uz zāļu blakusparādību uzraudzības datu izvērtēšanas rezultātiem. Šajā gadījumā Zāļu valsts aģentūra informē Eiropas Zāļu aģentūru, Eiropas Komisiju un pārējās dalībvalstis ne vēlāk kā nākamajā darbdienā.

118. Zāļu valsts aģentūra atceļ lēmumu par zāļu reģistrācijas apturēšanu (atjauno apturēto zāļu reģistrāciju), ja ir novērsti apstākļi, kuri bija par pamatu reģistrācijas apturēšanai.

119. Zāļu reģistrāciju atsaka, aptur vai anulē tikai saskaņā ar Farmācijas likumā un šajos noteikumos noteikto pamatojumu.

120. Reģistrācijas īpašnieks:

120.1. ir atbildīgs par zāļu virzību tirgū un netiek atbrīvots no saistībām. Reģistrācijas īpašnieks var norīkot personu (reģistrācijas īpašnieka vietējo pārstāvi), lai tā viņu pārstāvētu attiecīgajā dalībvalstī;

120.2. juridiski atrodas Eiropas Ekonomikas zonā (reģistrēta firma, centrālā administrācija vai faktiskā darbības vieta);

120.3. maksā Zāļu valsts aģentūrai izdevumus saskaņā ar šo noteikumu 85.punktu;

120.4. pēc tam, kad Zāļu valsts aģentūra ir pieņēmusi lēmumu par zāļu reģistrāciju:

120.4.1. ievēro zinātnisko un tehnisko progresu un ievieš jebkuras izmaiņas, kuras var būt nepieciešamas, piešķirot tiesības ražot zāles un pārbaudīt ar vispārīgi apstiprinātām zinātniskām ražošanas un kontroles metodēm, par kurām informācija ir sniegta saskaņā ar šo noteikumu 17.5. un 17.9.apakšpunktu;

120.4.2. nekavējoties iesniedz Zāļu valsts aģentūrā jebkuru jaunu informāciju, kas var radīt iemeslus grozījumiem reģistrācijas dokumentācijā;

120.4.3. ja reģistrācijas īpašnieks nav zāļu ražotājs, paraksta rakstisku vienošanos ar ražotāju, lai garantētu, ka ražošanas operācijas atbilst tiesību aktiem un reģistrācijas dokumentācijā norādītajiem ražošanas apstākļiem;

120.4.4. nodrošina, ka ir zinātniskais dienests, kura pārziņā ir zinātniskā informācija par attiecīgajām zālēm;

120.4.5. paziņo Zāļu valsts aģentūrai:

120.4.5.1. par zāļu faktisko izplatīšanas (tirdzniecības) uzsākšanas datumu Latvijas Republikā, ievērojot dažādos zāļu iepakojuma veidus;

120.4.5.2. ja produktu beidz laist tirgū Latvijas Republikā (uz laiku (pārejoši) vai pastāvīgi), ne vēlāk kā divus mēnešus pirms tam pārtrauc attiecīgo zāļu izplatīšanas uzsākšanu (laišanu tirgū). Minētais nosacījums neattiecas uz ārkārtas gadījumiem;

120.4.5.3. pēc Zāļu valsts aģentūras pieprasījuma datus par zāļu pārdošanas apjomiem un jebkurus citus īpašumā (valdījumā) esošus datus, kas attiecas uz izrakstīto zāļu daudzumiem (galvenokārt attiecas uz datiem, kas iegūti zāļu blakusparādību uzraudzībā);

120.4.5.4. nekavējoties par jebkuru darbību, ko tas izpilda, lai apturētu zāļu izplatīšanu vai izņemtu zāles no tirgus (Latvijā vai citā valstī), kopā ar attiecīgās darbības pamatojumu, ja tas attiecas uz zāļu iedarbību vai sabiedrības veselības aizsardzību;

120.4.5.5. nekavējoties par jebkuru aizliegumu vai ierobežojumu, kuru ir noteikušas kompetentās iestādes jebkurā valstī, kurā tirgo attiecīgās zāles, un jebkuru citu jaunu informāciju, kas var ietekmēt attiecīgo cilvēkiem paredzēto zāļu ieguvumu un risku novērtēšanu;

120.4.5.6. par visiem incidentiem attiecībā uz zāļu lietošanu un izpildītām vai izpildāmām darbībām (Latvijā vai citā valstī).

121. Reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks ir atbildīgs par iesniegto dokumentu un datu precizitāti un sniegto ziņu patiesumu.

122. Zāļu valsts aģentūra:

122.1. ievieto Zāļu valsts aģentūras mājas lapā internetā pieņemtos lēmumus par zāļu reģistrāciju (tai skaitā reģistrācijas apliecības papildu attiecināšana), pārreģistrāciju, izmaiņu apstiprināšanu, reģistrācijas (pārreģistrācijas) anulēšanu un apturēšanu (arī apturēšanas atcelšanu) un Zāļu valsts aģentūras izveidoto komisiju procedūras;

122.2. ir atbildīga un izpilda visas iespējamās procedūras, lai nodrošinātu, ka amatpersonas un darbinieki, kuri ir atbildīgi un ir iesaistīti lēmumu pieņemšanā saistībā ar zāļu reģistrēšanu un uzraudzību, ziņojumu sagatavotāji (referenti) un eksperti nav finansiāli vai citādi ieinteresēti farmācijas nozarē un nav ietekmēta viņu objektivitāte. Minētās personas, slēdzot līgumu ar Zāļu valsts aģentūru par konkrētā darba izpildi, iesniedz Zāļu valsts aģentūrā gada deklarāciju, kuras paraugs ir pievienots darba līgumam;

122.3. publisko procedūras, tai skaitā komiteju (komisiju) procedūras, sanāksmju darba kārtību un protokolus kopā ar pieņemtajiem lēmumiem, balsojumu rezultātiem un balsojuma skaidrojumu, iekļaujot arī mazākuma viedokli;

122.4. pēc zāļu reģistrācijas komisijas sēdes paziņo Zāļu cenu valsts aģentūrai pieņemto lēmumu, lai Zāļu cenu valsts aģentūra operatīvi varētu izvērtēt informāciju par zālēm, kuras ir iekļautas vai kuras paredzēts iekļaut kompensējamo zāļu sarakstā;

122.5. nekavējoties rakstiski paziņo Veselības ministrijai un Valsts farmācijas inspekcijai lēmumu par zāļu reģistrācijas anulēšanu vai apturēšanu;

122.6. nodrošina, ka:

122.6.1. Eiropas Zāļu aģentūra saņem informāciju par:

122.6.1.1. lēmumiem par zāļu reģistrāciju (saskaņā ar savstarpējās atzīšanas procedūru), reģistrācijas atteikšanu, anulēšanu, kā arī reģistrācijas atteikšanas vai anulēšanas atcelšanu kopā ar iemesliem lēmuma pamatojumam;

122.6.1.2. zāļu reģistrācijas īpašnieka sniegtajiem paziņojumiem Zāļu valsts aģentūrai par jebkuru darbību, kura tiek izpildīta, lai apturētu zāļu izplatīšanu vai izņemtu zāles no tirgus, kopā ar attiecīgās darbības pamatojumu, ja tas attiecas uz zāļu iedarbību vai sabiedrības veselības aizsardzību;

122.6.2. Pasaules veselības organizācija sa­ņem attiecīgu informāciju par darbību, kas uz­sākta saskaņā ar šo noteikumu 122.6.1.apakš­punktu un kas var ietekmēt sabiedrības ve­selības aizsardzību trešās valstīs;

122.6.3. Eiropas Komisija un jebkura kompetentā iestāde pēc pieprasījuma saņem informāciju par jebkuru pieņemto lēmumu par augu izcelsmes zāļu reģistrācijas vienkāršotā reģistrācijas procedūrā atteikšanu un šī lēmuma iemeslus;

122.7. mājas lapā internetā latviešu valodā publicē iesnieguma paraugu zāļu reģistrācijai (tai skaitā reģistrācijas paplašināšana), pārreģistrācijai vai izmaiņu apstiprināšanai (16., 49., 61., 65., 67. un 84.punkts).

123. Lēmumi, kurus pieņem Zāļu valsts aģentūra saskaņā ar šiem noteikumiem, neietekmē ražotāja un — attiecīgi — reģistrācijas īpašnieka un izplatītāja civiltiesisko un krimināltiesisko atbildību.

124. Reģistrācijas īpašnieki, zāļu ražotāji, ārstniecības personas (ārstniecības iestāde) un Zāļu valsts aģentūras amatpersonas un darbinieki netiek pakļauti civiltiesiskai, kriminālai vai administratīvai atbildībai par jebkādām sekām, kuras izraisa zāļu lietošana, kas ir atšķirīga no tās, kāda paredzēta reģistrētajām zāļu indikācijām. Minētais attiecas gan uz zālēm, kuras ir reģistrētas saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes regulu Nr.726/2004, gan uz zālēm, kuras saskaņā ar tiesību aktiem ir reģistrētas nacionālajā reģistrācijas procedūrā, tai skaitā savstarpējās atzīšanas vai decentralizētā procedūrā.

125. Zāļu valsts aģentūras lēmums par zāļu reģistrāciju vai pārreģistrāciju zaudē spēku, ja:

125.1. zāles triju gadu laikā pēc lēmuma pieņemšanas par attiecīgo zāļu reģistrāciju nav laistas tirgū Latvijas Republikā;

125.2. reģistrētās zāles, kas pirms tam ir laistas tirgū Latvijas Republikā, faktiski netiek tirgotas trīs gadus pēc kārtas.

126. Zāļu valsts aģentūra un Valsts farmācijas inspekcija atbilstoši kompetencei nodrošina operatīvu savstarpēju informācijas apmaiņu, lai nodrošinātu šo noteikumu prasību izpildi.

127. Šaubu un aizdomu gadījumos, ja saņemta informācija no patērētājiem vai kompetentām kontroles un uzraudzības iestādēm par iespējamu produkta atbilstību Farmācijas likumā sniegtajai zāļu definīcijai, Zāļu valsts aģentūra, lai novērtētu attiecīgo produktu saskaņā ar šo noteikumu 6.punktu, ir tiesīga pieprasīt no produkta ražotāja, izplatītāja vai to pilnvarotām personām šādus datus un dokumentus:

127.1. ražotāja un izplatītāja (izplatītāju) firmas nosaukumu, reģistrācijas numuru Uzņēmumu reģistrā un adresi;

127.2. produkta nosaukumu, sastāvdaļas un to daudzumu(-us) masas vai tilpuma vienībās vienā iepakojuma vienībā;

127.3. ražotāja apstiprinātus normatīvi tehniskos dokumentus vai produkta aprakstu, kurā norādītas produkta īpašības, sastāvs, specifiskās sastāvdaļas un to daudzums;

127.4. ieteicamo diennakts devu;

127.5. iepakojuma veidu un lielumu;

127.6. marķējuma tekstu;

127.7. lietošanas instrukcijas paraugu.

128. Ja Zāļu valsts aģentūra, izvērtējot šo noteikumu 127.punktā minētos datus un dokumentus par produktu, sniedz atzinumu, ka produkts atbilst Farmācijas likumā sniegtajai zāļu definīcijai, bet produkts ir reģistrēts kā uztura bagātinātājs un tā izplatīšana ir atļauta saskaņā ar Ministru kabineta 2005.gada 20.septembra noteikumiem Nr.725 “Noteikumi par obligātajām nekaitīguma un marķējuma prasībām uztura bagātinātājiem un uztura bagātinātāju reģistrācijas kārtību”, minētais produkts ir reģistrējams kā zāles Zāļu valsts aģentūrā, ņemot vērā Ministru kabineta 2005.gada 20.septembra noteikumu Nr.725 “Noteikumi par obligātajām nekaitīguma un marķējuma prasībām uztura bagātinātājiem un uztura bagātinātāju reģistrācijas kārtību” 24.punktā noteikto pārejas periodu.

129. Ja Zāļu valsts aģentūra pieņem lēmumu par šo noteikumu 127.punktā minētā produkta atbilstību zāļu definīcijai un ja pēc sastāva līdzīgs produkts ir reģistrēts Zāļu valsts aģentūrā un iekļauts Latvijas zāļu reģistrā, minētais produkts uztura bagātinātāja statusu zaudē ar datumu, kad Zāļu valsts aģentūra pieņēmusi attiecīgo lēmumu par atbilstību zālēm, un produktu izņem no tirgus saskaņā ar normatīvajiem aktiem, kas regulē zāļu izplatīšanu.

XV. Noslēguma jautājumi

130. Atzīt par spēku zaudējušiem Ministru kabineta 2000.gada 31.oktobra noteikumus Nr.381 “Zāļu reģistrēšanas noteikumi” (Latvijas Vēstnesis, 2000, 391./393.nr.; 2003, 116.nr.; 2004, 69.nr.).

131. Šo noteikumu 53.punktā minētās prasības neattiecas uz tām homeopātiskajām zālēm, kuras ir reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonā līdz 1993.gada 31.decembrim.

132. Šo noteikumu 61.3.apakšpunktā minētā prasība attiecībā uz produkta lietošanu medicīnā vismaz 15 gadus Eiropas Ekonomikas zonā attiecināma arī uz tām valstīm, kas Eiropas Savienībai pievienojās 2004.gada 1.maijā.

133. Šo noteikumu 65.2.apakšpunktā minētā prasība attiecas arī uz augstas tehnoloģijas zālēm, kuras Eiropas Zāļu aģentūras Zāļu komiteja ir atļāvusi līdz 1995.gada 1.janvārim.

134. Šo noteikumu 109. un 110.punktu pēc analoģijas piemēro zālēm, ko dalībvalstis ir atļāvušas, ievērojot atzinumu par augstas tehnoloģijas zālēm, kuru Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras Zāļu komiteja ir sniegusi līdz 1995.gada 1.janvārim.

135. Periodiski atjaunotos drošības ziņojumus iesniedz:

135.1. saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu lietošanas izraisīto blakusparādību uzraudzības kārtību zālēm, kas tika reģistrētas līdz 2005.gada 30.oktobrim;

135.2. kopā ar iesniegumu nākamajai pārreģistrācijai zālēm, kas tika pārreģistrētas līdz 2005.gada 30.oktobrim;

135.3. ik pēc trim gadiem pēc lēmuma par zāļu pārreģistrāciju pieņemšanas zālēm, kas tika pārreģistrētas pēc 2005.gada 30.oktobra.

136. Zāļu reģistrācijas apliecības, ko izsniegusi Zāļu valsts aģentūra līdz šo noteikumu spēkā stāšanās dienai, ir derīgas līdz tajās norādītā derīguma termiņa beigām.

137. Produkts, kas atbilst šajos noteikumos noteiktajiem tradicionāli lietoto augu izcelsmes zāļu kritērijiem:

137.1. un kas šo noteikumu spēkā stāšanās dienā ir jau tirgū, tai skaitā ja produkts normatīvajos aktos noteiktajā kārtībā ir atzīts, piemēram, par uztura bagātinātāju, kosmētikas līdzekli, šādā statusā var atrasties tirgū ne vēlāk kā līdz 2011.gada 20.maijam;

137.2. pēc 2011.gada 20.maija var atrasties tirgū tikai tad, ja tas saskaņā ar šiem noteikumiem ir reģistrēts Zāļu valsts aģentūrā kā tradicionāli lietotas augu izcelsmes zāles.

138. Šo noteikumu 28.punktā minētais aizsardzības periods stājas spēkā 10 gadu laikā pēc šo noteikumu spēkā stāšanās. Līdz minētā perioda beigām:

138.1. zāles, par kurām iesniedz reģistrācijas iesniegumu, nedrīkst būtiski atšķirties no zālēm, kuras vismaz sešus gadus ir reģistrētas (ir atļautas izplatīšanai) Eiropas Ekonomikas zonas valstī, bet attiecībā uz augstās tehnoloģijas zālēm, kuras Zāļu komiteja līdz 1995.gada 1.janvārim ir atļāvusi dalībvalstīs, šis periods ir ne mazāks par 10 gadiem;

138.2. attiecībā uz zāļu sastāvdaļu(-ām), kuru(-as) plaši lieto medicīnā, zāļu reģistrācijas iesnieguma iesniedzējam nepieprasa iesniegt Zāļu valsts aģentūrā neklīniskās un klīniskās izpētes rezultātus, ja viņš var pierādīt, ka zāļu sastāvdaļu(-as) lietošana medicīnā ir plaša (vispāratzīta), ar atzītu iedarbību un pieņemamu drošības līmeni, norādot atsauces uz zinātnisko literatūru.

139. Ja reģistrācijas iesniegums saistībā ar šo noteikumu III nodaļu ir iesniegts līdz 2005.gada 30.oktobrim, zāles (ģenēriskās zāles) nedrīkst būtiski atšķirties no zālēm, kuras vismaz sešus gadus ir reģistrētas Eiropas Ekonomikas zonas valstī. Attiecībā uz augstās tehnoloģijas zālēm, kuras Zāļu komiteja līdz 1995.gada 1.janvārim ir atļāvusi dalībvalstīs, šis periods ir ne mazāks par 10 gadiem.

Informatīva atsauce uz Eiropas Savienības direktīvām

Noteikumos iekļautas tiesību normas, kas izriet no:

1) Padomes 1977.gada 12.decembra Direktīvas 78/25/EKK par dalībvalstu tiesību aktu tuvināšanu attiecībā uz zālēm pievienojamām krāsvielām;

2) Eiropas Parlamenta un Padomes 2001.gada 6.novembra Direktīvas 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

3) Eiropas Komisijas 2003.gada 25.jūlija Direktīvas 2003/63/EK, ar ko groza Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

4) Eiropas Parlamenta un Padomes 2004.gada 31.marta Direktīvas 2004/24/EK, ar ko attiecībā uz tradicionāli lietotām augu izcelsmes zālēm groza Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

5) Eiropas Parlamenta un Padomes 2004.gada 31.marta Direktīvas 2004/27/EK, ar ko groza Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm.

Ministru prezidents A.Kalvītis

Veselības ministra vietā — kultūras ministre H.Demakova

Redakcijas piebilde: noteikumi stājas spēkā ar 2006.gada 23.jūniju.

 

 

 

1.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Veselības ministra vietā — kultūras ministre H.Demakova

 

 

 

2.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Krāsvielas, kuras atļauts pievienot zālēm

Nr. p.k.	Starptautiskais (E) numurs	Nosaukums angļu valodā	Nosaukums latviešu valodā
1	2	3	4
1.	E 100	Curcumin	Kurkumīns
2.	E 101	Lactoflavin (Riboflavin)	Riboflavīns
3.	E 102	Tartrazine	Tartrazīns
4.	E 104	Quinoline yellow	Hinolīna dzeltenais
5.	E 110	Orange yellow S Sunset yellow FCF	Oranždzeltenais S Saulrieta dzeltenais FCF
6.	E 120	Cochineal Carminic acid	Košenile Karmīnskābe
7.	E 122	Azorubine Carmoisine	Azorubīns Karmoizīns
8.	E 123	Amaranth	Amarants
9.	E 124	Cochineal Red A Ponceau 4R	Košenilsarkanais A Kumačs 4R
10.	E 127	Erythrosine	Eritrozīns
11.	E 131	Patent Blue V	Patentzilais V
12.	E 132	Indigotin (indigo carmine)	Indigotīns (indigokarmīns)
13.	E 140	Chlorophylls	Hlorofili
14.	E 141	Copper complexes of chlorophylls and chlorophyllins	Hlorofilu un hlorofilīnu vara kompleksi
15.	E 142	Acid brilliant green BS (lissamine green)	Skābais briljantzaļais BS (lizamīnzaļais)
16.	E 150	Caramel	Karamele
17.	E 151	Brilliant Black BN Black PN	Briljantmelnais BN Melnais PN
18.	E 153	Carbo medicinalis vegetalis (charcoal)	Medicīniskā ogle (kokogle)
19.	E 160	Carotenoids:	Karotinoīdi:
19.1.	E 160 a	Alpha-, beta-, gamma-carotene	Alfa-, beta-, gammakarotīns
19.2.	E 160 b	Bixin Norbixin (Roucou Annatto)	Biksīns Norbiksīns
19.3.	E 160 c	Capsanthin Capsorubin	Kapsantīns Kapsorubīns
19.4.	E 160 d	Lycopene	Likopēns
19.5.	E 160 e	Beta-apo-8’carotenal (C30)	Beta-apo-8-karotināls (C30)
19.6.	E 160 f	Ethyl ester of beta-apo-8’ carotenoic acid (C30)	Beta-apo-8-karotīnskābes etilesteris (C30)
20.	E 161	Xanthophylls:	Ksantofili:
20.1.	E 161 a	Flavoxanthin	Flavoksantīns
20.2.	E 161 b	Lutein	Luteīns
20.3.	E 161 c	Kryptoxanthin	Kriptoksantīns
20.4.	E 161 d	Rubixanthin	Rubiksantīns
20.5.	E 161 e	Violoxanthin	Violoksantīns
20.6.	E 161 f	Rhodoxant	Rodoksants
20.7.	E 161 g	Canthaxanthin	Kantaksantīns
21.	E 162	Beetroot red Betanin	Biešu sarkanais Betanīns
22.	E 163	Anthocianins	Antocianīni
23.	E 170	Calcium carbonate	Kalcija karbonāts
24.	E 171	Titanium dioxide	Titāna dioksīds
25.	E 172	Iron oxides and hydroxides	Dzelzs oksīdi un hidroksīdi
26.	E 173	Aluminium	Alumīnijs
27.	E 174	Silver	Sudrabs
28.	E 175	Gold	Zelts

Piezīmes.

1. Vispārīgie un specifiskie tīrības kritēriji krāsvielām, kuras atļauts pievienot zālēm, kā arī analīzes metodes, ko lieto, lai noteiktu krāsvielu atbilstību minētajiem kritērijiem, ir identiskas tām, kādas piemēro pārtikas krāsvielām.

2. Eksportam ražotām zālēm var būt pievienotas citas krāsvielas, ja šo krāsvielu izmantošana ir atļauta importētājvalstī.

Veselības ministra vietā — kultūras ministre H.Demakova

 

 

 

3.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Pamatprasības reģistrācijas dokumentācijai

1. Vispārīgais jautājums

1. Šajā pielikumā noteiktas pamatprasības reģistrācijas dokumentācijai:

1.1. administratīviem datiem – 1.modulis;

1.2. kvalitātes, neklīniskiem un klīniskiem kopsavilkumiem – 2.modulis;

1.3. ķīmiskai, farmaceitiskai un bioloģiskai informācijai par zālēm, kuras satur ķīmiskās un bioloģiski aktīvās vielas, – 3.modulis;

1.4. neklīniskiem ziņojumiem – 4.modulis;

1.5. klīniskās izpētes ziņojumiem – 5.modulis. 

2.  1.modulis. Administratīvie dati

2. Sniedz reģistrācijas dokumentācijas 1., 2., 3., 4. un 5.moduļa satura rādītāju.

3. Iesnieguma veidlapā norāda:

3.1. zāles, uz kurām attiecas reģistrācijas iesniegums (to nosaukums, aktīvās(-o) vielas(-u) nosaukums, zāļu forma, lietošanas veids, stiprums un galīgais noformējums (arī iepakojums);

3.2. iesnieguma iesniedzēja firmas nosaukumu un adresi, zāļu ražotāja nosaukumu un adresi un ražotnes vietas, kas iesaistītas dažādos ražošanas posmos, tai skaitā gala­produkta ražotāju un aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāju(-us) un, ja nepieciešams, – importētāja nosaukumu un adresi;

3.3. iesnieguma veidu un iesniegtos parau­gus, ja tādi ir;

3.4.  un pielikumā pievieno:

3.4.1. zāļu ražošanas atļaujas (licences) kopijas;

3.4.2. to valstu sarakstu, kuras piešķīrušas šī pielikuma 3.4.1.apakšpunktā minēto licenci;

3.5. detalizētu informāciju par:

3.5.1. reģistrācijas iesniegumā norādītajām zālēm;

3.5.2. reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja juridisko statusu;

3.5.3. paredzamo zāļu reģistrācijas īpašnieku un ražotāju(-us);

3.5.4. zāļu statusu reti sastopamu slimību ārstēšanai;

3.5.5. zinātnisko informāciju;

3.5.6. pediatrijas attīstības programmu.

4. Zāļu apraksts atbilst šo noteikumu 21.punktam.

5. Piedāvātais marķējuma teksts primārajam un sekundārajam iepakojumam, kā arī lietošanas instrukcijai atbilst normatīvajiem aktiem par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijai izvirzāmajām prasībām. Iesniedz attiecīgo zāļu primārā un sekundārā iepakojuma, marķējuma un lietošanas instrukciju paraugus vai maketus.

6. Ja iespējams, administratīvajiem datiem pievieno:

6.1. Eiropas Ekonomikas zonas valstīs jau apstiprināto zāļu aprakstu kopijas;

6.2. to valstu sarakstus, kurās iesniegts reģistrācijas iesniegums.

7. Ekspertu novērtējuma ziņojumi par reģistrācijas dokumentācijas dokumentiem un datiem (reģistrācijas dokumentācijas daļa) ir detalizēti izstrādāti, īpaši par 3., 4. un 5.moduli (attiecīgi ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija, neklīniskās izpētes dokumentācija un klīniskās izpētes dokumentācija). Minētajos ziņojumos ir pievērsta uzmanība kritiskajiem punktiem, kas saistīti ar zāļu kvalitāti, un pētījumiem, kuri veikti ar dzīvniekiem un cilvēkiem, un ir norādīti novērtējumam svarīgie dati. Minētās prasības ievēro 2.modulī, sniedzot vispārēju kvalitātes pārskatu, neklīniskās izpētes pārskatu (dati no pētījumiem, kas veikti ar dzīvniekiem) un klīniskās izpētes pārskatu. 1.modulī iekļauj ekspertu (ar piemērotu tehnisko vai profesionālo kvalifikāciju) parakstītu deklarāciju kopā ar īsu informāciju par viņu izglītību, apmācību un profesionālo pieredzi. Ekspertam ir atbilstoša tehniskā vai profesionālā kvalifikācija. Eksperta un reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja profesionālās attiecības ir deklarētas.

8. Īpašās prasības dažādiem reģistrācijas iesniegumiem ir norādītas šo noteikumu 4.pielikumā.

9. Ja nepieciešams, reģistrācijas iesniegumā iekļauj vides riska (visi riski, kas saistīti ar nevēlamu ietekmi uz vidi) novērtējuma pārskatu. Pārskatā:

9.1. novērtēts iespējamais vides risks zāļu lietošanas vai iznīcināšanas dēļ un sniegti priekšlikumi attiecīgajam zāļu marķējumam;

9.2. pievērsta uzmanība vides riskam, kas saistīts ar tādu zāļu izplatīšanu vidē, kas satur ģenētiski modificētus organismus atbilstoši Eiropas Savienības un Latvijas Republikas normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē;

9.3.  1.moduļa pielikumā norāda vides risku un iekļauj:

9.3.1. ievadu;

9.3.2. rakstisku apliecinājumu (kopiju) par piekrišanu ģenētiski modificētu organismu apzinātai izplatīšanai vidē (izpētes un attīstības nolūkā);

9.3.3. informāciju par ģenētiski modificētu organismu atklāšanas un identificēšanas metodēm un kodu;

9.3.4. vides riska novērtēšanai svarīgu papildinformāciju par ģenētiski modificētiem organismiem vai produktu saskaņā ar normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētiem organismiem;

9.3.5. vides riska novērtējuma ziņojumu, kas sagatavots saskaņā ar normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētiem organismiem;

9.3.6. atzinumu (ņemot vērā minēto informāciju un vides riska novērtējuma ziņojumu), kurā iesaka atbilstošo riska vadīšanas vai kontroles stratēģiju, ietverot tajā plānu attiecīgo pārdoto ģenētiski modificēto organismu un produktu uzraudzībai pēc to laišanas tirgū un visus īpašos datus, kas jānorāda zāļu aprakstā, marķējumā un lietošanas instrukcijā;

9.3.7. informāciju par sabiedrības informēšanas pasākumiem;

9.4. sniedz informāciju par autoru:

9.4.1. autora paraksts un datums;

9.4.2. izglītība;

9.4.3. apmācība;

9.4.4. profesionālā pieredze;

9.4.5. paziņojums par autora attiecībām ar reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju.

 3.  2.modulis. Kopsavilkumi

3.1. Vispārīgie jautājumi

10.  2.modulī ir apkopoti:

10.1. ķīmiskie, farmaceitiskie, bioloģiskie, neklīniskās izpētes un klīniskās izpētes dati, kas sniegti 3., 4. un 5.modulī;

10.2. šo noteikumu 20.punktā minētie kopsavilkumi.

11. Uzmanība ir pievērsta kritiskiem punktiem, un tie ir analizēti. Ir sniegti faktu kopsavilkumi (arī tabulās). Ziņojumos ir sniegtas savstarpējas norādes uz tabulām vai uz informāciju, kas ietverta 3.modulī (ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija), 4.modulī (neklīniskās izpētes dokumentācija) un 5.modulī (klīniskās izpētes dokumentācija).

3.2. Kopsavilkumi

12. Kopsavilkumos ir sniegts kopējais satura rādītājs, kas iekļauj atbilstoši 2., 3., 4. un 5.modulim iesniegtās zinātniskās dokumentācijas satura rādītāju.

13. Ievadā ir sniegta informācija par reģistrējamo zāļu farmakotera­peitisko klasi, darbības veidu un paredzēto klīnisko lietošanu.

14. Vispārējā kvalitātes kopsavilkumā:

14.1. sniegts pārskats par ķīmiskajiem, farmaceitiskajiem un bioloģis­kajiem datiem;

14.2. uzsvērti galvenie kritiskie parametri un ar kvalitāti saistītie jautājumi, kā arī sniegts pamatojums, ja nav atbilstības. Šajā dokumentā ievērota 3.modulī sniegto detalizēto datu joma un izklāsts.

15. Neklīniskās izpētes pārskatā:

15.1. integrēti un kritiski novērtēta zāļu neklīniskā izpēte ar dzīvniekiem/in vitro, kā arī izklāstīta un pamatota testēšanas stratēģija, pieļaujot arī novirzes;

15.2. ir iekļauts piemaisījumu un sadalīšanās produktu un to iespējamās farmakoloģiskās un toksikoloģiskās iedarbības novērtējums (izņemot bioloģiskas izcelsmes zāles). Izskata atšķirības nozīmi par hiralitāti, ķīmisko formu un piemaisījumiem starp savienojumu, kas izmantots neklīniskajos pētījumos, un izplatīšanai paredzētajām zālēm;

15.3. novērtēta bioloģiskas izcelsmes zāļu neklīniskajā izpētē un klīniskajā izpētē izmantotā materiāla un reģistrējamo zāļu salīdzināmība;

15.4. jaunās palīgvielas ir īpaši novērtētas drošības ziņā;

15.5. noteiktas zāļu īpašības atbilstoši neklīniskajai izpētei, kā arī izskatīti iegūtie dati par zāļu drošību paredzētajā klīniskajā lietošanā cilvēkiem.

16. Klīniskās izpētes pārskats atbilst šādiem nosacījumiem:

16.1. sniedz klīniskajā kopsavilkumā un 5.modulī iekļauto klīnisko datu kritisku analīzi. Paredz zāļu klīniskās izpētes metodi, iekļaujot pamatotu pētījuma plānu un ar to saistītus lēmumus un pētījumu veikšanu;

16.2. sniedz īsu pārskatu par iegūtajiem klīniskajiem datiem, tai skaitā par būtiskiem ierobežojumiem, kā arī ieguvumu un risku (visi riski, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti saistībā ar pacientu veselības vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība)) novērtējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu secinājumiem. Iekļauj skaidrojumu par to, kā iegūtie dati par efektivitāti un drošību pamato paredzēto devu un mērķa indikācijas, kā arī novērtējumu par to, kā zāļu apraksts un citi paņēmieni optimizēs ieguvumus un vadīs riskus;

16.3. izskaidro efektivitātes un drošības jautājumus, kas radušies zāļu izstrādes laikā, kā arī neatrisinātos jautājumus.

17. Neklīniskās izpētes kopsavilkums. Ar dzīvniekiem/in vitro veiktie farmakoloģiskie, farmakokinētiskie un toksikoloģiskie pētījumi ir noformēti rakstiski un tabulu veidā šādā secībā:

17.1. ievads;

17.2. rakstisks kopsavilkums par farmakoloģiju;

17.3. kopsavilkums par farmakoloģiju tabulā;

17.4. rakstisks kopsavilkums par farmakokinētiku;

17.5. kopsavilkums par farmakokinētiku tabulā;

17.6. rakstisks kopsavilkums par toksikoloģiju;

17.7. kopsavilkums par toksikoloģiju tabulā.

18. Klīniskās izpētes kopsavilkumā:

18.1. sniedz detalizētu faktu kopsavilkumu par zāļu klīnisko informāciju, kas iekļauta 5.modulī. Tajā iekļauj biofarmaceitisko pētījumu, klīniskās farma­koloģijas pētījumu un klīniskās efektivitātes un drošības pētījumu rezultātus. Nepieciešams atsevišķo pētījumu konspekts;

18.2. apkopoto informāciju par klīnisko izpēti sniedz šādā secībā:

18.2.1. kopsavilkums par biofarmaceitiskajiem pētījumiem un saistītajām analīzes metodēm;

18.2.2. klīnisko farmakoloģijas pētījumu kopsavilkums;

18.2.3. kopsavilkums par klīnisko efektivitāti;

18.2.4. kopsavilkums par klīnisko drošību;

18.2.5. atsevišķo pētījumu konspekts.

4.  3.modulis. Ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā informācija par zālēm, kas satur gan ķīmiskas, gan bioloģiski aktīvas vielas

4.1. Forma un noformējums

19.  3.moduļa izklāsts ir šāds:

19.1. satura rādītājs:

19.1.1. aktīvā(-ās) viela(-as);

19.1.2. gatavās zāles;

19.1.3. papildinājumi;

19.1.4. papildinformācija;

19.2. datu kopums;

19.3. bibliogrāfiskās atsauces.

20. Šī pielikuma 19.1.1.apakš­punktā minētajā datu kopumā par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) iekļauj šādu informāciju:

20.1. vispārīgā informācija:

20.1.1. nomenklatūra;

20.1.2. struktūra;

20.1.3. vispārīgās īpašības;

20.2. ražošana:

20.2.1. ražotājs(-i);

20.2.2. ražošanas procesa un procesa kontroles apraksts;

20.2.3. izejvielu kontrole;

20.2.4. kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;

20.2.5. procesa validācija un/vai novērtējums;

20.2.6. ražošanas procesa izstrāde;

20.3. raksturojums:

20.3.1. struktūras un citu raksturīgo pazīmju izskaidrojums;

20.3.2. piemaisījumi;

20.4. aktīvās vielas kontrole:

20.4.1. specifikācija;

20.4.2. analītiskās procedūras;

20.4.3. analītisko procedūru validācija;

20.4.4. sēriju analīzes;

20.4.5. specifikācijas pamatojums;

20.5. atsauces (references) standarti vai materiāli;

20.6. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;

20.7. stabilitāte:

20.7.1. kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;

20.7.2. stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;

20.7.3. dati par stabilitāti.

21. Šī pielikuma 19.1.2.apakšpunktā minētajā datu kopumā par gatavajām zālēm iekļauj šādu informāciju:

21.1. zāļu apraksts un sastāvs;

21.2. farmaceitiskā izstrāde:

21.2.1. zāļu sastāvdaļas:

21.2.1.1. aktīvā(-ās) viela(-as);

21.2.1.2. palīgvielas;

21.2.2. zāles:

21.2.2.1. zāļu formas izstrāde;

21.2.2.2. devas palielināšana;

21.2.2.3. fizikālās un ķīmiskās īpašības;

21.2.2.4. bioloģiskās īpašības;

21.2.3. ražošanas procesa izstrāde;

21.2.4. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;

21.2.5. mikrobioloģiskās īpašības;

21.2.6. saderība;

21.3. ražošana:

21.3.1. ražotājs(-i);

21.3.2. sērijas sastāvs;

21.3.3. ražošanas procesa un procesa kontroles apraksts;

21.3.4. kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;

21.3.5. procesa validācija un/vai novērtējums;

21.4. palīgvielu kontrole:

21.4.1. specifikācijas;

21.4.2. analītiskās procedūras;

21.4.3. analītisko procedūru validācija;

21.4.4. specifikāciju pamatojums;

21.4.5. cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielas;

21.4.6. jaunas palīgvielas;

21.5. gatavo zāļu kontrole:

21.5.1. specifikācija(-as);

21.5.2. analītiskās procedūras;

21.5.3. analītisko procedūru validācija;

21.5.4. sēriju analīzes;

21.5.5. piemaisījumu raksturojums;

21.5.6. specifikācijas(-u) pamatojums;

21.6. atsauces standarti vai materiāli;

21.7. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;

21.8. stabilitāte:

21.8.1. kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;

21.8.2. stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;

21.8.3. dati par stabilitāti.

22. Šī pielikuma 19.1.3.apakšpunktā minētajā datu kopumā par papildinā­jumiem iekļauj šādu informāciju:

22.1. aprīkojums un iekārtas (tikai bioloģiskas izcelsmes zālēm);

22.2. iespējamā slimības ierosinātāja drošības novērtējums;

22.3. palīgvielas.

23. Šī pielikuma 19.1.4.apakšpunktā minētajā datu kopumā par papild­informāciju iekļauj šādu informāciju:

23.1. zāļu ražošanas procesa validācijas shēma;

23.2. medicīnas ierīce;

23.3. atbilstības sertifikāts(-i);

23.4. zāles, kuras satur vai kuru ražošanas procesā izmanto dzīvnieku un/vai cilvēka izcelsmes izejvielas (TSE procedūra).

4.2. Satura principi un prasības

4.2.1. Vispārīgie jautājumi

24. Ķīmiskajos, farmaceitiskajos un bioloģiskajos datos iekļauj šādu informāciju par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm:

24.1. izstrāde;

24.2. ražošanas process;

24.3. raksturojums un īpašības;

24.4. kvalitātes kontroles darbības un prasības;

24.5. stabilitāte;

24.6. gatavo zāļu sastāva un noformējuma apraksts.

25. Sniedz atsevišķi informāciju par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm.

26. Sniedz detalizētu informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kurus izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā, un par palīgvielām, kuras iekļauj gatavajās zālēs.

27. Procedūras un metodes, kuras izmanto aktīvās vielas un gatavo zāļu ražošanā un kontrolē, detalizēti apraksta, lai tās varētu atkārtot pārbaudēs, kuras veic pēc Zāļu valsts aģentūras pieprasījuma. Analīzes procedūras atbilst jaunākajām zinātnes atziņām un ir validētas. Tiek sniegti validācijas pētījumu rezultāti. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās testu procedūras, šo aprakstu aizstāj ar atbilstošo detalizēto atsauci uz monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ējām) nodaļu(-ām).

28. Eiropas Farmakopejas monogrāfijas attiecas uz visām tajā iekļautajām vielām, preparātiem un zāļu formām. Attiecībā uz citām vielām katra Eiropas Ekonomikas zonas valsts var pieprasīt, lai tiktu ievērota tās nacionālā farmakopeja. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās analītiskās procedūras, tās apraksts katrā attiecīgajā sadaļā ir aizstāts ar atbilstošo detalizēto atsauci uz Eiropas Farmakopejas monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ām) nodaļu(-ām). Ja materiāls Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā ir pagatavots ar metodi, kuras dēļ tajā var palikt piemaisījumi, uz kuriem neattiecas farmakopejas monogrāfija, šie piemaisījumi un to maksimālais pieļaujamais daudzums ir norādīts un ir aprakstīta piemērota analīzes procedūra. Ja Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā iekļautā specifikācija varētu nebūt pietiekama, lai nodrošinātu vielas kvalitāti, Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga pieprasīt no zāļu reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) piemērotākas specifikācijas. Zāļu valsts aģentūra informē par attiecīgo farmakopeju atbildīgās iestādes. Zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) sniedz šo farmakopeju pārzinošajām iestādēm detalizētas ziņas par varbūtējo nepilnību un par papildus izmantotajām specifikācijām.

29. Ja izejvielas un neapstrādāti materiāli, aktīvā(-ās) viela(-as) vai palīgviela(-as) nav aprakstītas Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā, ir tiesības akceptēt atbilstību monogrāfijai kādas trešās valsts (valsts, kura nav Eiropas Ekonomikas zonas valsts) farmakopejā. Šajā gadījumā ir iesniegts monogrāfijas eksemplārs kopā ar monogrāfijā ietverto analītisko procedūru validāciju un, ja nepieciešams, – tulkojumu.

30. Ja aktīvā viela, neapstrādātais materiāls, kā arī izejviela(-as) vai palīgviela(-as) ir iekļauta(-as) kādā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā, šī moduļa sadaļā var iekļaut Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtu sertifikātu, kas aizstāj attiecīgos šajā modulī aprakstītos datus. Ražotājs rakstiski apstiprinājis reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ka ražošanas process nav mainīts, kopš Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts izsniedzis atbilstības sertifikātu.

31. Informāciju par noteiktu aktīvo vielu ražošanas procesa detalizētu aprakstu, kvalitātes kontroli ražošanas laikā un procesa validāciju aktīvās vielas ražotājs ir tiesīgs iesniegt atsevišķā dokumentā kā aktīvās vielas pamatlietu. Ražotājs rakstiski apstiprinājis reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ka viņš nodrošina sēriju viendabīgumu un bez reģistrācijas pieprasītāja ziņas nemaina ražošanas procesu vai specifikācijas. Dokumenti un ziņas pamato arī jebkuras izdarītās izmaiņas. Minētie dokumenti un ziņas ir iesniegti arī reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ja tie attiecas uz aktīvās vielas pamatlietas atvērto daļu.

32. Veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, ir pierādīta katrā ražošanas procesa posmā izmantoto materiālu atbilstība Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegto sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato.

33. Par iespējamiem slimības ierosinātājiem sniedz informāciju, kurā novērtēts iespējamo vīrusu vai nevīrusu ierosinātāju piemaisījumu risks, kā tas noteikts attiecīgajās pamatnostādnēs, kā arī attiecīgajā Eiropas Farmakopejas vispārīgajā monogrāfijā un vispārīgajā nodaļā.

34. Pietiekami detalizēti apraksta zāļu ražošanas procesa posmus un pārbaudēs izmantojamās speciālās iekārtas un aprīkojumu.

35. Ja nepieciešams, sniedz CE marķējumu atbilstoši Latvijas un Eiropas Savienības tiesību aktiem par medicīnas ierīcēm.

4.2.2. Aktīvā(-ās) viela(-as)

36. Sniedz vispārīgu informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem:

36.1. aktīvās vielas nomenklatūra, tai skaitā ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums, nosaukums Eiropas Farmakopejā un, ja nepieciešams, ķīmiskais(-ie) nosaukums(-i). Norāda struktūrformulu, arī relatīvo un absolūto stereoķīmiju, molekulformulu un relatīvo molekulmasu. Biotehnoloģiskajām zālēm norāda shematisko aminoskābju sekvenci un relatīvo molekulmasu. Sniedz sarakstu ar aktīvās vielas fizikālajām, ķīmiskajām un citām īpašībām;

36.2. bioloģiskas izcelsmes zālēm norāda bioloģisko aktivitāti, ņemot vērā, ka bioloģiskas izcelsmes produktā ar izejvielām saprot materiālus, no kā ražo vai ekstraģē aktīvo vielu:

36.2.1. izejvielas ir bioloģiskas izcelsmes vielas (piemēram, mikro­organismi, augu vai dzīvnieku orgāni un audi, cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes šūnas vai šķidrumi (arī asinis vai plazma)) un šūnu biotehnoloģiskā uzbūve (šūnu substrāti, kas ir rekombinanti vai nav tādi, arī cilmes šūnas);

36.2.2. aktīvā viela ir tāda viela, kuru ražo vai ekstraģē no bioloģiska avota un kuras raksturojumam un kvalitātes noteikšanai jāveic fizikālas, ķīmiskas un bioloģiskas pārbaudes, kā arī jākontrolē ražošanas process. Citas vielas, ko izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā vai ekstraģēšanā, bet no kurām tieši šo aktīvo vielu neiegūst (piemēram, reaģenti, barotnes, teļu embrionālais serums, piedevas, hromatogrāfijā izmantojamās bufervielas), sauc par neapstrādātiem materiāliem.

37. Aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanas process:

37.1. tā aprakstā noteiktas reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja saistības ražot aktīvo vielu. Lai pienācīgi aprakstītu ražošanas procesu un procesa kontroli, sniedz atbilstošu informāciju, kas noteikta Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;

37.2. uzskaita aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un pārbaudi. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem. Uzskaita neapstrādātos materiālus, kā arī dokumentē to kvalitāti un pārbaudes. Norāda katra ražotāja (arī līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītās iekārtas (ierīces) nosaukumu, adresi un atbildību;

37.3. uz bioloģiskas izcelsmes zālēm attiecas šādas papildu prasības:

37.3.1. ir aprakstīta un dokumentēta izejmateriālu izcelsme un vēsture;

37.3.2. attiecībā uz īpašiem pasākumiem dzīvnieku sūkļveida encefalo­pātijas pārnešanas novēršanai reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam jāpierāda, ka aktīvā viela atbilst Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī;

37.3.3. ja izmanto šūnu bankas, norāda, ka šūnu īpašības palikušas nemainītas pirms un pēc ražošanā lietotās plūsmas;

37.3.4. ir pārbaudīts, vai sējmateriālos, šūnu bankās, serumu vai plazmas fondos un citos bioloģiskas izcelsmes materiālos un, ja iespējams, materiālos, no kuriem tie iegūti, nav iespējamo slimības ierosinātāju;

37.3.5. ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja papildu apstrāde nodrošina to iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir nepieciešama validācija;

37.3.6. vakcīnas ražošanu pēc iespējas balsta uz sējmateriālu sēriju sistēmu un uz izveidotajām šūnu bankām. Bakteriālajām un vīrusu vakcīnām infekcijas izraisītāja raksturīgās pazīmes pierāda sējmateriālā. Dzīvām vakcīnām sējmateriālā papildus pierāda vājināšanās raksturīgo pazīmju stabilitāti. Ja ar šo pierādījumu nepietiek, vājināšanās raksturīgās pazīmes pierāda arī ražošanas posmā;

37.3.7. zālēm, kas iegūtas no cilvēka asins vai plazmas, saskaņā ar šī pielikuma IV nodaļu apraksta un dokumentē izejvielas izcelsmi, kritērijus un savākšanas, transportēšanas un uzglabāšanas procedūras;

37.3.8. apraksta ražošanas iekārtas un aprīkojumu;

37.4. ja nepieciešams, sniedz informāciju par katrā kritiskajā posmā veiktajiem testiem un pieņemšanas kritērijiem, starpsavienojumu kvalitāti un kontroli, kā arī procesa validāciju un novērtējumu;

37.5. ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja turpmākā pārstrāde nodrošina tā iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir nepieciešama validācija iedaļā par vīrusu drošības novērtējumu;

37.6. apraksta un izskaidro tās nozīmīgās izmaiņas, kas aktīvās vielas izstrādes laikā izdarītas attiecībā uz ražošanas procesu un ražošanas vietu.

38. Sniedz aktīvās(-o) vielas(-u) raksturojumu:

38.1. aktīvās(-o) vielas(-u) struktūra un citas raksturīgākās pazīmes;

38.2. apstiprinājums par aktīvās(-o) vielas(-u) struktūru, pamatojoties uz fizikālajām un ķīmiskajām vai imūnķīmiskajām, vai bioloģiskajām metodēm, kā arī informācija par piemaisījumiem.

39. Sniedz informāciju par aktīvās(-o) vielas(-u) kontroli:

39.1. specifikācijas, ko izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) regulārai kontrolei, pamatojot šo specifikāciju izvēli, kā arī analīzes metodes un to validāciju;

39.2. atsevišķu izstrādes laikā ražotu sēriju pārbaužu rezultāti.

40. Nosaka un detalizēti apraksta atsau­ces (references) preparātus un atsauces standartus. Ja nepieciešams, izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu.

41. Sniedz aktīvās vielas iepakojuma un tās noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas.

42. Par aktīvās(-o) vielas(-u) stabilitāti:

42.1. apkopotie veikto pētījumu, izmantoto protokolu un pētījumu rezultāti;

42.2. atbilstošā formā detalizēti atspoguļoti stabilitātes pētījumu rezultāti, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju;

42.3. ir stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas). Sniedz informāciju par saistībām, kas attiecas uz stabilitāti.

4.2.3. Gatavās zāles

43. Gatavo zāļu aprakstā:

43.1. norāda to sastāvu. Informācijā ietver zāļu formas un sastāva aprakstu, norāda gatavo zāļu komponentus, to daudzumu vienībā un šo komponentu funkcijas:

43.1.1. aktīvajai(-ajām) vielai(-ām);

43.1.2. palīgvielu komponentiem neatkarīgi no to īpašībām vai lietotā daudzuma (piemēram, krāsvielām, konservantiem, palīgvielām, stabilizatoriem, biezinātājiem, emulgatoriem, aromatizētājiem un smaržvielām);

43.1.3. zāļu ārējā apvalka komponentiem, kas paredzēti pacientam norīšanai vai citādai lietošanai (piemēram, cietās kapsulas, mīkstās kapsulas, supozitoriji, apvalkotās tabletes). Minētajām ziņām pievieno attiecīgos datus par iepakojuma veidu un, ja nepieciešams, par tā aizvēršanas veidu, kā arī datus par zāļu lietošanas un ievadīšanas ierīcēm, ko piegādā kopā ar zālēm;

43.2. zāļu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu norāda, izmantojot vienkāršu terminoloģiju un norādot zāļu komponentu:

43.2.1. galveno nosaukumu attiecīgās monogrāfijas augšdaļā ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju – attiecībā uz vielām, kas ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai, ja tā nav, kādas Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā;

43.2.2. Pasaules veselības organizācijas ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu vai, ja tā nav, zinātnisko nosaukumu – attiecībā uz citām vielām. Ja vielai nav starptautiska nepatentēta nosaukuma vai zinātniskā nosaukuma, norāda, kādā veidā un no kā tās pagatavotas, kā arī citas svarīgas ziņas;

43.2.3. apzīmējumu – E kodu, kas tam piešķirts un norādīts šo noteikumu 2.pielikumā, kā arī normatīvos, kas regulē pārtikā atļautās krāsvielas, – attiecībā uz krāsvielām;

43.3. lai norādītu gatavo zāļu aktīvās(-o) vielas(-u) kvantitatīvo sastāvu, atkarībā no attiecīgās zāļu formas precizē katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaitu (devas vienībā vai masas vienībā, vai tilpuma vienībā);

43.4. aktīvās vielas savienojumu vai atvasinājumu veidā tiek kvantitatīvi raksturotas, ņemot vērā to kopējo masu un, ja nepieciešams, aktīvās vienības vai vienību masu molekulā;

43.5. zālēm, kurās ir aktīvā viela, uz kuru pirmo reizi attiecas reģistrācijas pieprasījums jebkurā Eiropas Ekonomikas zonas valstī, aktīvās vielas kvantitatīvo novērtējumu, kas ir sāls vai hidrāts, sistemātiski izsaka ar aktīvās vienības vai vienību masu molekulā. Visām vēlāk reģistrētajām zālēm Eiropas Ekonomikas zonas valstīs to kvantitatīvo sastāvu attiecībā uz vienu un to pašu aktīvo vielu norāda vienā un tajā pašā veidā;

43.6. bioloģiskās aktivitātes vienības izmanto vielām, kurām nevar definēt molekulāro formulu. Ja Pasaules veselības organizācija ir noteikusi starptautisko bioloģiskās aktivitātes vienību, tad lieto to. Ja nav noteikta starptautiskā bioloģiskās aktivitātes vienība, tad bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielu aktivitāti, ja nepiecie­šams, izmantojot Eiropas Farmakopejas vienības.

44. Farmaceitiskā izstrāde:

44.1. sniedz informāciju par zāļu izstrādes pētījumiem, kas veikti, lai noteiktu, ka deva, sastāvs, ražošanas process, iepakojuma noslēgšanas sistēma, mikrobioloģiskās īpašības un lietošanas instrukcija atbilst paredzētajam lietojumam, kas norādīts reģistrācijas dokumentācijā;

44.2. aprakstītie pētījumi atšķiras no regulārajiem kontroles testiem, kas veikti saskaņā ar specifikācijām. Nosaka un apraksta zāļu sastāva un procesa kritiskos parametrus, kas var ietekmēt sērijas reproducējamību, zāļu darbību un zāļu kvalitāti. Ja nepieciešami papildu dati, atsaucas uz attiecīgajām 4.moduļa (ziņojumi par neklīnisko izpēti) un 5.moduļa (ziņojumi par klīnisko izpēti) nodaļām:

44.2.1. dokumentē aktīvās vielas saderību ar palīgvielām, kā arī aktīvās vielas galvenos fizikālos un ķīmiskos rādītājus, kas var ietekmēt gatavā produkta darbību vai dažādu aktīvo vielu saderību savienojumos;

44.2.2. dokumentē palīgvielu izvēli, īpaši attiecībā uz to attiecīgajām funkcijām un koncentrāciju;

44.2.3. sniedz gatavā produkta izstrādes aprakstu, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un lietošanu;

44.2.4. pamato jebkura komponenta pārā­kumu zāļu sastāvā;

44.2.5. raksturo un dokumentē parametrus, kas attiecas uz gatavā produkta darbību, ciktāl tas attiecas uz fizikālajām, ķīmiskajām un bioloģiskajām īpašībām;

44.2.6. norāda ražošanas procesa izvēli un optimizāciju, kā arī atšķirības starp ražošanas procesu(-iem), ko izmanto galvenās klīniskās sērijas ražošanā, un procesu, kuru izmanto gatavo zāļu ražošanā;

44.2.7. dokumentē iepakojuma un noslēgšanas sistēmas piemērotību gatavā produkta uzglabāšanai, pārvadāšanai un izmantošanai. Ja nepieciešams, apsver zāļu un iepakojuma iespējamo mijiedarbību;

44.2.8. nesterilo un sterilo produktu dozējuma mikrobioloģiskās īpašības atbilst Eiropas Farmakopejai, un tās dokumentē atbilstoši Eiropas Farmakopejai;

44.2.9. lai sniegtu lietderīgu informāciju par marķējumu, dokumentē gatavā produkta saderību ar šķīdinātāju(-iem) vai dozatoriem.

45. Gatavo zāļu ražošanas process:

45.1. sagatavo ražošanas metodes aprakstu, un to atbilstoši šo noteikumu 17.5.apakš­punktam pievieno zāļu reģistrācijas pieprasījumam. Apraksts sniedz pietiekamu pārskatu par izmantoto operāciju būtību. Tajā iekļauj vismaz:

45.1.1. norādi uz dažādajiem ražošanas posmiem, tai skaitā par procesa kontroli un pieņemšanas kritērijiem, lai varētu novērtēt, vai farmaceitiskās formas ražošanā lietotais process var izraisīt nevēlamas pārmaiņas komponentos;

45.1.2. ja ražošana ir nepārtraukta, – pilnī­gas ziņas par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu gatavā produkta viendabīgumu;

45.1.3. ražošanas procesa validācijai izmantoto eksperimentālo pētījumu rezultātus, ja izmanto nestandarta ražošanas metodi vai ja tiem ir izšķirīga nozīme zāļu ražošanas procesā;

45.1.4. sterilām zālēm – informāciju par izmantotajiem sterilizēšanas procesiem, kā arī aseptiskām procedūrām;

45.1.5. detalizētu informāciju par sērijas sastāvu;

45.2. norāda katra ražotāja (tai skaitā līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību;

45.3. iekļauj datus par produkta kontroles testiem, kurus var veikt ražošanas procesa starpposmā, lai nodrošinātu ražošanas procesa atbilstību. Minētajiem testiem ir svarīga nozīme, pārbaudot zāļu atbilstību formulai, ja izņēmuma kārtā reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs piedāvā pārbaudīt gatavās zāles ar analīzes metodi, kas neietver aktīvo vielu noteikšanu (vai palīgvielu komponentu pārbaudi, kam piemēro tādas pašas prasības kā aktīvajām vielām). Tas attiecas uz gadījumiem, kad gatavo zāļu kvalitātes kontrole ir atkarīga no procesa kontroles testiem ražošanas gaitā, īpaši, ja zāles tiek pilnībā raksturotas pēc to izgatavošanas metodes;

45.4. iesniedz validācijas pētījumu aprakstu, dokumentāciju un ražošanas procesa kritisko posmu noteikšanas rezultātus.

46. Palīgvielu kontrole:

46.1. uzskaita palīgvielas(-u) ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli. Apliecina, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem. Krāsvielas atbilst šo noteikumu 2.pielikumā noteiktajām prasībām, kā arī normatīvajiem aktiem par pārtikā atļautajām krāsvielām. Krāsvielas atbilst normatīviem par tīrības kritērijiem, kādus piemēro pārtikas krāsvielām;

46.2. detalizēti izklāsta katras palīgvielas specifikācijas un pamato tās. Apraksta un pienācīgi validē analītiskās procedūras;

46.3. īpaša uzmanība ir pievērsta cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielām. Veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam attiecībā uz palīgvielām jāpierāda, ka zāles tiek ražotas saskaņā ar Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegto sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato;

46.4. jaunas palīgvielas:

46.4.1. atbilstoši aktīvās vielas izmantotajai formai sniedz detalizētu informāciju par tās palīgvielas(-u) raksturojumu, ko zālēs izmanto pirmo reizi vai ja zāļu lietošanas veids ir jauns. Sniedz informāciju par palīgvielas(-u) ražošanu un pārbaudēm, iekļaujot savstarpējas norādes uz drošības datiem, kas iegūti neklīniskajā un klīniskajā izpētē;

46.4.2. iesniedz dokumentu ar detalizētu ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju. Šo informāciju noformē tāpat kā 3.moduļa nodaļu par aktīvo(-ajām) vielu(-ām);

46.4.3. informāciju par jaunu(-ām) palīgvielu(-ām) var iesniegt kā atsevišķu dokumentu atbilstoši iepriekš aprakstītajai formai. Ja reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs nav jaunās palīgvielas ražotājs, minēto atsevišķo dokumentu dara pieejamu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, lai to iesniegtu kompetentajai iestādei (Latvijā – Zāļu valsts aģentūrai);

46.4.4.  4.modulī sniedz papildinformāciju par toksicitātes pētījumiem ar jauno palīgvielu;

46.4.5. informāciju par klīnisko izpēti sniedz 5.modulī.

47. Gatavo zāļu kontrole:

47.1. lai varētu pārbaudīt gatavās zāles, zāļu sērijā ietilpst zāļu formas vienības, kas izgatavotas no vienāda sākotnējā materiāla daudzuma un ar ko ir veiktas vienādas ražošanas un sterilizēšanas darbības, vai, ja ražošanas process ir nepārtraukts, visas vienības ir ražotas noteiktā laikā;

47.2. ja nav attiecīga pamatojuma, gatavās produkcijas aktīvās vielas satura maksimālā pieļaujamā novirze ražošanas laikā nepārsniedz ± 5 %;

47.3. sniedz detalizētu informāciju par specifikācijām (izlaides brīdī un uzglabāšanas laikā) un pamatojumu par to izvēli, norāda analīzes metodes un to validāciju.

48. Nosaka un detalizēti apraksta atsauces preparātus un atsauces standartus, kas izmantoti gatavo zāļu testēšanā, ja šī informācija nav sniegta iedaļā par aktīvo vielu.

49. Gatavo zāļu iepakojums un noslēgšanas sistēma:

49.1. sniedz iepakojuma un noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas, identificējot arī primārā iepakojuma materiālus. Specifikācijās iekļauj aprakstu un identifikāciju. Ja nepieciešams, iekļauj farmakopejā neiekļautās metodes (ar validāciju);

49.2. par nefunkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz tikai īsu aprakstu. Par funkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz papildinformāciju.

50. Gatavo zāļu stabilitāte:

50.1. apkopo veiktos pētījumus, izmantotos protokolus un pētījumu rezultātus;

50.2. atbilstošā formā detalizēti atspoguļo stabilitātes pētījumu rezultātus, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju. Ja nepieciešams, sniedz informāciju par vakcīnu kumulatīvo stabilitāti;

50.3. iesniedz stabilitātes protokolu (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības.

5.  4.modulis. Ziņojumi par neklīnisko izpēti

5.1. Forma un noformējums

51.  4.moduļa izklāsts ir šāds:

51.1. satura rādītājs;

51.2. ziņojumi par pētījumiem:

51.2.1. farmakoloģija;

51.2.2. farmakokinētika;

51.2.3. toksicitāte;

51.2.4. citi toksicitātes pētījumi;

51.3. bibliogrāfiskās atsauces.

52. Šī pielikuma 51.2.1.apakšpunktā minētajos ziņojumos par farmakoloģiju iekļauj šādu informāciju:

52.1. primārā farmakodinamika;

52.2. sekundārā farmakodinamika;

52.3. drošības farmakoloģija;

52.4. farmakodinamiskā mijiedarbība.

53. Šī pielikuma 51.2.2.apakšpunktā minētajos ziņojumos par farmakokinētiku iekļauj šādu informāciju:

53.1. analīzes metodes un validācijas ziņojumi;

53.2. absorbcija;

53.3. izplatīšanās;

53.4. vielmaiņa;

53.5. izvadīšana no organisma;

53.6. farmakokinētiskā mijiedarbība (neklīniskā izpēte);

53.7. citi farmakokinētiskie pētījumi.

54. Šī pielikuma 51.2.3.apakšpunktā minētajos ziņojumos par toksicitāti iekļauj šādu informāciju:

54.1. vienas devas toksicitāte;

54.2. atkārtotas devas toksicitāte;

54.3. genotoksicitāte:

54.3.1. in vitro;

54.3.2. in vivo (iekļaujot toksikokinētikas novērtējumus);

54.4. kancerogenitāte:

54.4.1. ilglaicīgi pētījumi;

54.4.2. īslaicīgi vai vidēji ilgi pētījumi;

54.4.3. citi pētījumi;

54.5. reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:

54.5.1. auglība un agrīnā embrionālā attīstība;

54.5.2. embrija (augļa) attīstība;

54.5.3. prenatālā un postnatālā attīstība;

54.5.4. pētījumi, kuros zāļu devu dod pēcnācējiem (dzīvnieku mazuļiem) un/vai tos papildus novērtē;

54.6. vietējā panesamība.

55. Šī pielikuma 51.2.4.apakšpunktā minētajos ziņojumos par citiem toksicitātes pētījumiem iekļauj šādu informāciju:

55.1. antigenitāte;

55.2. imūntoksicitāte;

55.3. mehānismu izpēte;

55.4. atkarība;

55.5. vielmaiņas produkti;

55.6. piemaisījumi;

55.7. pārējie.

5.2. Satura pamatprincipi un pamatprasības

56. Īpašu uzmanību pievērš tam, lai būtu ievēroti šādi nosacījumi:

56.1. farmakoloģiskie un toksikoloģiskie testi:

56.1.1. zāļu potenciālā toksicitāte un bīstamā vai nevēlamā toksiskā iedarbība, kas var rasties, cilvēkiem tās lietojot saskaņā ar ieteikumiem. To novērtē saistībā ar attiecīgo patoloģisko stāvokli;

56.1.2. zāļu farmakoloģiskās īpašības kvalitatīvā un kvantitatīvā saistībā ar ieteikto lietojumu. Rezultāti ir ticami un vispārēji piemērojami. Ja iespējams, eksperimenta metodes izstrādāšanā un rezultātu novērtēšanā lieto matemātikas un statistikas metodes;

56.1.3. papildus sniedz informāciju par produkta terapeitisko un toksikoloģisko potenciālu;

56.2.  4.moduļa prasības var pielāgot atsevišķām bioloģiskām zālēm (piemēram, imunoloģiskām zālēm un no cilvēka asins vai plazmas iegūtām zālēm), tādēļ pieprasījuma iesniedzējs pamato izdarīto testu programmu. Izstrādājot testu programmu, ņem vērā šādas prasības:

56.2.1. plāno testus, kam vajadzīga produkta atkārtota lietošana, ņemot vērā antivielu iespējamo indukciju un mijiedarbību;

56.2.2. paredz reproduktīvo funkciju, embrija, kā arī augļa un perinatālās toksicitātes, mutagēnā potenciāla un kancerogēnā potenciāla pārbaudi. Ja par iemeslu uzskata citus komponentus, kas nav aktīvā(-ās) viela(-as), šo vielu izņemšanas validācija var aizstāt izpēti;

56.3. parāda pirmo reizi farmācijā lietotas palīgvielas toksikoloģiju un farmakokinētiku;

56.4. ja uzglabāšanas laikā iespējama ievērojama zāļu sadalīšanās, novērtē sadalīšanās produktu toksikoloģiju.

57. Dati par farmakoloģiju:

57.1. farmakoloģijas pētījumā izmantotas divas atšķirīgas pieejas:

57.1.1. pienācīgi izpētītas un aprakstītas ar iecerēto terapeitisko lietošanu saistītās darbības. Ja iespējams, izmantotas atzītas un validētas metodikas noteikšanai in vivo un in vitro. Jaunas eksperimentālas metodes ir aprakstītas detalizēti, lai tās varētu atkārtoti izmantot. Rezultātus izsaka kvantitatīvi (izmantojot, piemēram, devas un iedarbības līknes, laika un iedarbības līknes). Ja iespējams, tos salīdzina ar datiem, kas attiecas uz vielu vai vielām, kuru terapeitiskā iedarbība ir līdzīga;

57.1.2. pēta vielas iespējamo nevēlamo farmakodinamisko iedarbību uz fizioloģiskajām funkcijām. Šos pētījumus veic ar paredzēto un lielāku terapeitiskās devas iedarbību. Eksperimentālās metodes, ja vien tās nav standarta procedūras, ir raksturotas tik detalizēti, lai tās varētu atkārtoti izmantot, un pētnieks tās ir validējis. Pēta reakciju iespējamās pārmaiņas, kas varētu rasties, vielu atkārtoti lietojot;

57.2. farmakoloģisko priekšnosacījumu vai terapeitiskās iedarbības indikāciju dēļ var būt nepieciešami steidzami aktīvo vielu kombināciju testi attiecībā uz zāļu farmakodinamisko mijiedarbību:

57.2.1. farmakodinamikas pētījums parāda mijiedarbības, kuru dēļ kombināciju ir vērts izmantot ārstēšanā;

57.2.2. ja kombinācijas zinātnisko pamatojumu meklē terapeitisko eksperimentu ceļā, izpētē nosaka, vai sagaidāmo kombinācijas iedarbību var parādīt ar dzīvniekiem un kāds ir tās nozīmīgums.

58. Dati par farmakokinētiku:

58.1. farmakokinētika nozīmē aktīvās vielas un tās vielmaiņas produktu darbības organismā pētīšanu un attiecas uz šo vielu absorbcijas, izplatīšanās, vielmaiņas (biotransformācijas) un izdalīšanas pētījumiem;

58.2. šī pielikuma 58.1.apakšpunktā minētā izpēte var tikt veikta galvenokārt ar fizikālām, ķīmiskām vai, iespējams, bioloģiskām metodēm, kā arī novērojot pašas vielas faktisko farmakodinamisko darbību;

58.3. informācija par izplatīšanos un elimināciju (biotransformāciju un ekskrēciju) ir nepieciešama, ja minētie dati ir obligāti nepieciešami, lai noteiktu devas cilvēkiem, kā arī attiecībā uz ķīmijterapeitiskām vielām (piemēram, antibiotikas) un vielām, kuru lietojums atkarīgs no to nefarmakodinamiskās iedarbības (piemēram, vairāki diagnostikas līdzekļi);

58.4. var būt veikti arī in vitro pētījumi, salīdzinājumam ar dzīvnieku materiālu izmantojot cilvēku materiālu (saistīšanās ar olbaltumvielām, vielmaiņa, zāļu mijiedarbība);

58.5. nepieciešami farmakoloģiski aktīvo vielu farmakokinētiskās izpētes dati. Veidojot jaunas kombinācijas no zināmām vielām, kas ir pētītas saskaņā ar šiem noteikumiem, farmakokinētiskos pētījumus drīkst neveikt, ja toksicitātes testi un terapeitiskie eksperimenti pamato, ka tie nav nepieciešami;

58.6. farmakokinētisko pētījumu programma ir plānota tā, lai varētu salīdzināt datus par dzīvniekiem un cilvēkiem un tos attiecīgi ekstrapolēt.

59. Dati par toksicitāti:

59.1. vienas devas toksicitātes testu veic saskaņā ar attiecīgajiem Eiropas Zāļu aģentūras publicētajiem dokumentiem. Vienas devas toksicitāte nozīmē tādu toksisko reakciju, ko var izraisīt zālēs ietilpstošās aktīvās vielas vai vielu vienreizēja lietošana tādās proporcijās un tādā fizikālķīmiskajā stāvoklī, kādā tās faktiski sastopamas zālēs;

59.2. atkārtotas devas toksicitātes testi:

59.2.1. paredzēti tādu fizioloģisku un/vai anatomiski patoloģisku izmaiņu atklāšanai, ko rada pārbaudāmās aktīvās vielas vai aktīvo vielu kombinācijas atkārtota lietošana, kā arī lai noteiktu, kā šīs izmaiņas ir saistītas ar devām;

59.2.2. vēlams veikt divus testus -  īslaicīgu, kas ilgst divas līdz četras nedēļas, un ilglaicīgu, kura ilgums ir atkarīgs no klīniskās izmantošanas nosacījumiem. Testā apraksta iespējamo kaitīgo ietekmi, kam klīniskajos pētījumos jāpievērš uzmanība. Testa ilgums ir noteikts attiecīgajās Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;

59.3. genotoksicitāte: mutagēnā un klastogēnā potenciāla izpētes mērķis ir atklāt izmaiņas, kādas viela var izraisīt indivīdu vai šūnu ģenētiskajā materiālā. Mutagēnas vielas var apdraudēt veselību, jo mutagēna iedarbība rada risku, kas ierosina cilmes šūnu līnijas mutāciju ar iespējamiem pārmantotiem traucējumiem, kā arī somatisku mutāciju risku (arī tādu, kas izraisa vēzi). Visām jaunajām vielām minētie pētījumi ir obligāti;

59.4. attiecībā uz kancerogenitāti parasti ir nepieciešami testi, kas atklāj kancerogēnu iedarbību. Pētījumus:

59.4.1. veic ar visām zālēm, kuras pacientam klīniski jālieto ilgāku laiku (nepārtraukti vai atkārtoti ik pa laikam);

59.4.2. ieteicams veikt ar zālēm, ja to iedarbība var būt kancerogēna (piemēram, preparātiem no tās pašas klases vai ar līdzīgu struktūru) vai ja kancerogenitāte pierādīta atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;

59.4.3. neveic ar nepārprotami genotoksiskiem savienojumiem, jo tos uzskata par starpsugu kancerogēniem, kas apdraud cilvēkus. Ja šādas zāles ir paredzēts lietot cilvēkiem pastāvīgi, var būt nepieciešams veikt ilglaicīgu pētījumu, lai noteiktu agrīno tumorogēno iedarbību;

59.5. reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:

59.5.1. ar attiecīgiem testiem ir pētīta iespējamā vīriešu un sieviešu reproduktīvās funkcijas pasliktināšanās, kā arī kaitīgā ietekme uz pēcnācējiem;

59.5.2. testos ietilpst pētījumi par iedarbību uz pieaugušu vīriešu un sieviešu reproduktīvo funkciju, toksiskās un teratogēnās iedarbības pētījumi visās cilvēka attīstības stadijās no ieņemšanas līdz dzimumgatavībai, kā arī pētījumi par attiecīgo zāļu latento iedarbību, ja sieviete tās lieto grūtniecības laikā;

59.5.3. ja šos testus neveic, to pienācīgi pamato;

59.5.4. atkarībā no zāļu lietošanas indikācijām var būt nepieciešami papildu pētījumi, piemēram, par bērnu attīstību, ja zāles lietos arī bērni;

59.5.5. embrija, kā arī augļa toksicitātes pētījumi parasti ir veikti divām zīdītāju sugām, no tām viena nav grauzēju suga. Vismaz vienai sugai veikti perinatālie un postnatālie pētījumi. Ja zināms, ka zāļu izraisītais metabolisms konkrētai sugai ir līdzīgs cilvēka metabolismam, vēlams izvēlēties šo sugu. Vēlams arī, lai viena suga būtu tā pati, kas izmantota atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;

59.5.6. plānojot pētījumu, ir ņemta vērā uzkrātā zinātniskā pieredze laikā, kad ir iesniegts reģistrācijas pieprasījums;

59.6. vietējās panesamības mērķis ir noteikt, vai tās ķermeņa vietas, kas var saskarties ar zālēm, tās lietojot klīniski, panes zāles (gan aktīvās vielas, gan palīgvielas). Testu stratēģija ir tāda, ka jebkuru zāļu lietošanas mehānisko iedarbību vai fizikālķīmisko darbību nodala no toksiskās vai farmakodinamiskās iedarbības. Vietējās panesamības pētījumus veic ar preparātu, ko izstrādā lietošanai cilvēkiem, kontroles grupas(-u) ārstēšanā izmantojot saistvielas, kā arī palīgvielas. Ja nepieciešams, izmanto pozitīvas kontroles (references) vielas. Vietējās panesamības plāns (sugu izvēle, ilgums, lietošanas biežums un veids, devas) ir atkarīgs no pētāmās problēmas un klīniskās lietošanas paredzētajiem apstākļiem. Ja nepieciešams, novērš lokālus bojājumus. Pētījumus ar dzīvniekiem var aizstāt ar validētiem in vitro testiem, ja testu rezultātu kvalitāte un drošības novērtējuma lietderīgums ir salīdzināmi. Ķīmiskajām vielām, ko aplicē lokāli (piemēram, dermāli, rektāli, vagināli), novērtē iespējamo jutīgumu veicinošo faktoru vismaz pēc vienas no pašlaik pieejamajām testu sistēmām (jūrascūciņām vai lokāli limfmezglos).

6.  5.modulis. Ziņojumi par klīnisko izpēti

6.1. Forma un noformējums

60.  5.moduļa izklāsts ir šāds:

60.1. klīnisko pētījumu ziņojumu satura rādītājs;

60.2. visu klīnisko pētījumu uzskaitījums tabulā;

60.3. ziņojumi par klīnisko izpēti:

60.3.1. biofarmaceitiskajiem pētījumiem;

60.3.2. farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomate­riālus;

60.3.3. cilvēka farmakokinētikas pētījumiem;

60.3.4. cilvēka farmakodinamikas pētījumiem;

60.3.5. efektivitātes un drošības pētījumiem;

60.3.6. pieredzei pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas;

60.4. bibliogrāfiskās atsauces.

61. Šī pielikuma 60.3.1.apakšpunktā minētie ziņojumi par biofarmacei­tiskajiem pētījumiem ir:

61.1. ziņojumi par biopieejamības pētījumiem;

61.2. ziņojumi par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem (salīdzinošie ziņojumi);

61.3. ziņojumi par in vivo–in vitro atbilstības pētījumiem;

61.4. ziņojumi par bioanalīzes un analīzes metodēm.

62. Šī pielikuma 60.3.2.apakšpunktā minētie ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus, ir:

62.1. ziņojumi par pētījumiem, kas attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām;

62.2. ziņojumi par aknu vielmaiņas un mijiedarbības pētījumiem;

62.3. ziņojumi par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.

63. Šī pielikuma 60.3.3.apakšpunktā minētie ziņojumi par farmako­kinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus, ir:

63.1. vesela subjekta farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījuma ziņojums;

63.2. pacienta farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījuma ziņojums;

63.3. iekšējo faktoru farmakokinētikas pētījuma ziņojums;

63.4. ārējo faktoru farmakokinētikas pētījuma ziņojums;

63.5. populācijas farmakokinētikas pētījuma ziņojums.

64. Šī pielikuma 60.3.4.apakšpunktā minētie ziņojumi par cilvēka farmakodinamikas pētījumiem ir:

64.1. vesela subjekta farmakodinamikas un farmakokinētikas–farmako­dinamikas pētījuma ziņojumi;

64.2. pacienta farmakodinamikas un farmakokinētikas–farmakodinamikas pētījuma ziņojumi.

65. Šī pielikuma 60.3.5.apakšpunktā minētie ziņojumi par efektivitātes un drošības pētījumiem iekļauj šādus datus:

65.1. kontrolēta klīniskā izpēte par indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums;

65.2. nekontrolēti klīniskie pētījumi;

65.3. vairāk nekā viena pētījuma datu analīze, iekļaujot visas oficiālās integrētās analīzes, metaanalīzes un laipošanas analīzes;

65.4. citi pētījumi.

6.2. Satura pamatprincipi un pamatprasības

66. Īpašu uzmanību pievērš tam, lai būtu ievēroti šādi nosacījumi:

66.1. sniegtie klīniskie dati būtu pietiekami, lai sniegtu pamatotu un zinātniski derīgu atzinumu par to, vai zāles atbilst kritērijiem, kuri reglamentē reģistrācijas piešķiršanu. Sniegti visi klīniskās izpētes rezultāti -
 gan zālēm labvēlīgie, gan nelabvēlīgie;

66.2. pirms klīniskās izpētes būtu veikti farmakoloģiskie un toksiko­loģiskie testi ar dzīvniekiem saskaņā ar šī pielikuma 4.moduļa prasībām. Pētnieks iepazīstas ar farmakoloģisko un toksikoloģisko pētījumu secinājumiem. Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz viņam vismaz pētnieka brošūru, kurā ir visa būtiskā informācija, kas zināma pirms klīniskās izpētes uzsākšanas (ķīmiskie, farmaceitiskie un bioloģiskie dati, toksikoloģiskie, farmakokinētiskie un farmakodinamiskie dati par dzīvniekiem un iepriekšējās klīniskās izpētes dati, kā arī atbilstoši dati, kas pamato paredzētās izpētes raksturu, mērogu un ilgumu). Pēc pieprasījuma sniedz pilnīgus farmakoloģiskos un toksikoloģiskos ziņojumus. Cilvēku un dzīvnieku izcelsmes materiāliem izmanto visus iespējamos līdzekļus, lai nodrošinātu aizsardzību pret infekcijas izraisītāju pārnešanu pirms izpētes sākuma;

66.3. attiecībā uz klīniskās izpētes dokumentāciju būtu nodrošināta šādu prasību izpilde:

66.3.1. zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) ir nodrošinājis, ka svarīgus klīniskās izpētes dokumentus (tai skaitā datu reģistrācijas veidlapas), kas nav medicīniskā dokumentācija, datu īpašnieks uzglabātu:

66.3.1.1. vismaz 15 gadus pēc izpētes pabeigšanas vai pārtraukšanas;

66.3.1.2. vismaz divus gadus pēc pēdējās reģistrācijas piešķiršanas Eiropas Ekonomikas zonas valstīs, ja tajās vairs nav izskatāmu vai plānotu reģistrācijas pieprasījumu;

66.3.1.3. vismaz divus gadus pēc pētāmā preparāta klīniskās izstrādes oficiālas pārtraukšanas;

66.3.2. medicīnisko dokumentāciju uzglabā saskaņā ar piemērojamajiem tiesību aktiem un normatīvajiem aktiem tik ilgi, cik to ļauj ārstniecības iestāde, tai skaitā ārsta prakse;

66.3.3. dokumentus var uzglabāt arī ilgāk, ja tas noteikts normatīvajos aktos vai bijusi vienošanās ar sponsoru. Sponsora pienākums ir informēt slimnīcu, iestādi vai praksi, ja dokumenti vairs nav jāglabā;

66.3.4. sponsors vai cits datu īpašnieks uzglabā dokumentāciju, kas attiecas uz izpēti, kamēr zāles ir atļautas, un kas ietver:

66.3.4.1. protokolu, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķis, statistiskā koncepcija, metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī detalizēta informācija par pētāmajām zālēm, lietotajām references zālēm un placebo;

66.3.4.2. darbības standartprocedūras;

66.3.4.3. visus rakstiskos atzinumus par protokolu un procedūrām;

66.3.4.4. pētnieka brošūru;

66.3.4.5. datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu;

66.3.4.6. nobeiguma ziņojumu;

66.3.4.7. audita sertifikātu(-us), ja tāds(-i) ir;

66.3.5. zāļu reģistrācijas īpašnieks ir veicis papildu pasākumus, lai arhivētu pētījumu dokumentāciju saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu klīnisko izpēti;

66.3.6. datu īpašnieka maiņa ir dokumentēta;

66.3.7. visi dati un dokumenti ir pieejami, ja to pieprasa attiecīgās iestādes;

66.4. katras klīniskās izpētes datos ir pietiekama informācija, lai varētu veikt objektīvu novērtējumu, kurā iekļauts:

66.4.1. protokols, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķi un statistiskā koncepcija un metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī detalizēta informācija par pētāmajām zālēm;

66.4.2. audita sertifikāts(-i), ja tāds(-i) ir;

66.4.3. pētnieku saraksts, kurā norādīts katra pētnieka vārds, uzvārds, adrese, amats, kvalifikācija, klīniskie pienākumi un izpētes vieta. Pētnieki apkopo informāciju par katru pacientu atsevišķi, iekļaujot datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu;

66.4.4. nobeiguma ziņojumu paraksta pētnieks. Ja izpēte ir veikta vairākās vietās, to paraksta visi pētnieki vai atbildīgais pētnieks, vai koordinators;

66.5. klīniskās izpētes dati būtu nosūtīti Zāļu valsts aģentūrai. Pēc vienošanās ar Zāļu valsts aģentūru reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var neiesniegt daļu šīs informācijas, bet ja Zāļu valsts aģentūra pieprasa, nekavējoties iesniedz pilnīgu dokumentāciju. Secinājumos par izpētē iegūtajiem pierādījumiem pētnieks izsaka atzinumu par zāļu drošību, ja tās lieto pareizi, to panesamību, efektivitāti un visu lietderīgo informāciju, kas attiecas uz indikācijām un kontrindikācijām, devām un vidējo ārstēšanas ilgumu, kā arī par īpašiem piesardzības pasākumiem, kas veicami ārstēšanas laikā, un par pārdozēšanas klīniskajiem simptomiem. Ja izpēte ir veikta vairākās vietās, atbildīgais pētnieks (koordinators), ziņojot par izpētes rezultātiem, secinājumos izsaka atzinumu par pētāmā preparāta drošību un efektivitāti visu izpētes centru vārdā;

66.6. klīniskie novērojumi būtu apkopoti. Par katru izpēti norāda:

66.6.1. ārstēto subjektu skaitu un dzimumu;

66.6.2. pētāmo pacientu grupu atlasi, sadalījumu pēc vecuma un salīdzinošos testus;

66.6.3. to pacientu skaitu, kuriem pirms laika atteikta dalība izpētē, un šāda atteikuma iemeslus;

66.6.4. ja kontrolētā izpēte veikta saskaņā ar minētajiem nosacījumiem, norāda, vai kontroles grupa:

66.6.4.1. nav ārstēta;

66.6.4.2. ir saņēmusi placebo;

66.6.4.3. ir saņēmusi citas zāles, kuru iedarbība ir zināma;

66.6.4.4. ir ārstēta citādi (nevis ar zālēm);

66.6.5. novēroto blakusparādību (blakņu) biežumu;

66.6.6. informāciju par palielināta riska grupas pacientiem (piemēram, veciem ļaudīm, bērniem, sievietēm grūtniecības vai menstruāciju laikā) vai pacientiem, kuriem fizioloģiskā vai patoloģiskā stāvokļa dēļ nepieciešama īpaša uzmanība;

66.6.7. efektivitātes parametrus vai novērtēšanas kritērijus un rezultātus (izsaka ar minētajiem parametriem);

66.6.8. rezultātu statistisko novērtējumu, ja tas paredzēts izpētes plānā, un ar to saistītos mainīgos faktorus;

66.7. pētnieks sniedz novērojumus par:

66.7.1. pieraduma vai atkarības pazīmēm vai grūtībām, ko sagādā zāļu lietošanas pārtraukšana pacientiem;

66.7.2. jebkuru mijiedarbību ar citām zālēm, kuras lieto vienlaikus;

66.7.3. kritērijiem, kas nosaka atteikumu atsevišķiem pacientiem no dalības izpētē;

66.7.4. nāves gadījumiem izpētes laikā vai turpmākās uzraudzības laikā;

66.8. dati, kas attiecas uz zāļu jaunu kombināciju, ir identiski datiem, kurus sniedz par jaunām zālēm, un tos pamato ar kombinācijas drošību un efektivitāti;

66.9. ja datu nav vai tie ir daļēji, to izskaidro. Ja izpētes gaitā iegūst negaidītus rezultātus, veic un pārskata papildu pirms­klīniskos, toksikoloģiskos un farmakoloģiskos pētījumus;

66.10. ja zāles paredzētas ilgstošai lietošanai, sniedz datus par visām farmakoloģiskās iedarbības pārmaiņām pēc atkārtotas lietošanas, kā arī par devas noteikšanu ilgstošai lietošanai.

67. Par biofarmaceitiskajiem pētījumiem iesniedz ziņojumus par biopieejamības pētījumiem, salīdzinošus ziņojumus par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem, ziņojumus par in vitro un in vivo atbilstības pētījumiem, kā arī par bioanalīzes un analīzes metodēm. Biopieejamību novērtē, ja ir jāpierāda zāļu bioekvivalence.

68. Par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālu (cilvēka izcelsmes olbaltumvielas, šūnas, audi un saistītie materiāli, ko izmanto in vivo vai ex vivo, lai novērtētu zāļu farmakokinētiskās īpašības), ziņojumus sniedz, ja pētījumi attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, par aknu vielmaiņas un aktīvās vielas mijiedarbības pētījumiem un par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.

69. Ziņojumos par cilvēku farmakokinētikas pētījumiem:

69.1. apraksta šādus farmakokinētikas rādītājus:

69.1.1. absorbciju (ātrums un pakāpe);

69.1.2. izplatīšanos;

69.1.3. vielmaiņu;

69.1.4. izdalīšanos;

69.2. apraksta klīniski nozīmīgas pazīmes (tai skaitā kinētisko datu saistību ar devām), īpaši riska grupas pacientiem, un atšķirības starp pirmsklīniskajos pētījumos izmantotajiem cilvēkiem un dzīvnieku sugām;

69.3. papildus standarta farmakokinētikas pētījumiem populācijas farmakokinētikas analīzē, kuras pamatā ir reta atlase, un klīniskajā izpētē var iekļaut jautājumus par to, kā iekšējie un ārējie faktori ietekmē devas un farmakokinētikas attiecību. Sniedz:

69.3.1. ziņojumus par farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījumiem veseliem cilvēkiem un pacientiem;

69.3.2. ziņojumus par farmakokinētikas pētījumiem, lai novērtētu iekšējo un ārējo faktoru iedarbību;

69.3.3. ziņojumus par populācijas farmakokinētikas pētījumiem;

69.4. ja zāles paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas;

69.5. pētīta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakokinētiskā mijiedarbība.

70. Ziņojumos par cilvēku farmakodinamikas pētījumiem:

70.1. parāda farmakodinamisko darbību saistībā ar efektivitāti, ieskaitot devas un reakcijas attiecību, kā arī tās izmaiņas laikā, devas un lietošanas nosacījumu pamatojumu un, ja iespējams, darbības veidu. Apraksta farmako­dinamisko darbību, kas nav saistīta ar efektivitāti. Ņem vērā, ka, lai pamatotu secinājumus par jebkuru konkrēto potenciālo terapeitisko iedarbību, nepietiek parādīt farmakodinamisko iedarbību uz cilvēkiem;

70.2. ja zāles parasti paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas. Pēta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakodinamisko mijiedarbību.

71. Ziņojumi par efektivitātes un drošības pētījumiem:

71.1. ir par kontrolētu klīnisko izpēti attiecībā uz indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums:

71.1.1. klīniskā izpēte ir veikta kā kontrolēta klīniska izpēte. Ja iespējams, izmanto nejaušības metodi, attiecīgi salīdzinot ar placebo un ar apstiprinātajām zālēm, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība. Visus citus plānus pamato. Kontroles grupu ārstēšana ir atšķirīga un atkarīga arī no ētiskiem apsvērumiem un terapijas nozares. Dažos gadījumos jauno zāļu efektivitāti var salīdzināt nevis ar placebo iedarbību, bet ar tādu apstiprināto zāļu efektivitāti, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība:

71.1.1.1. ciktāl iespējams, īpaši izpētē, kur zāļu iedarbību nevar objektīvi izmērīt, attiecīgi rīkojas, lai nepieļautu neobjektivitāti, – izmantota ir arī nejaušības metode un aklā metode;

71.1.1.2. izpētes protokolā ir ietverts izmantojamo statistikas metožu detalizēts apraksts, pacientu skaits un viņu iesaistīšanas iemesli (tai skaitā aprēķini par izpētes apjomu), nozīmīgums un statistiskās vienības apraksts. Pasākumus, kurus veic, lai nepieļautu neobjektivitāti (īpaši nejaušības metodi), dokumentē. Ja izpētē iesaistīti daudzi subjekti, nedrīkst uzskatīt, ka tas var aizstāt kontrolētu izpēti;

71.1.2. datus par drošību izskata, īpašu uzmanību pievēršot gadījumiem, kuru dēļ mainīta deva vai bijis nepieciešams vienlaikus lietot citas zāles, novēroti nopietni nevēlami notikumi, pacientam ir atteikta dalība pētījumā vai viņš ir miris. Norāda visus palielināta riska grupas pacientus vai pacientu grupas, īpašu uzmanību pievēršot potenciāli mazāk aizsargātiem pacientiem, kuru skaits var būt neliels (piemēram, bērni, grūtnieces, veci cilvēki ar vāju veselību, cilvēki, kuriem ir izteikti vielmaiņas vai ekskrēcijas traucējumi). Apraksta drošības novērtējuma saistību ar zāļu iespējamo lietošanu;

71.2. iesniedz ziņojumus par tādu nekontrolētas klīniskās izpētes datu analīzi, kuri attiecas uz vairāk nekā vienu pētījumu, un citus ziņojumus par klīnisko izpēti.

72. Ja zāles ir reģistrētas trešajās valstīs, ziņojumos par pieredzi pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas sniedz informāciju par blakusparādībām, kas novērotas, lietojot zāles ar tādu(-ām) pašu(-ām) aktīvo(-ām) vielu(-ām), un, ja iespējams, sniedz datus par lietojuma apmēriem minētajās valstīs.

73. Datu reģistrācijas veidlapas un sarakstus ar atsevišķu pacientu datiem sniedz tādā pašā kārtībā kā klīnisko pētījumu ziņojumus (indeksējot pēc pētījumiem). Tos iesniedz saskaņā ar attiecīgajām Eiropas Zāļu aģentūras publicētajām pamatnostādnēm.

Veselības ministra vietā – kultūras ministre H.Demakova

 

 

4.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Īpašās reģistrācijas dokumentācijas prasības zāļu reģistrācijas iesniegumiem

I. Vispārīgais jautājums

1. Šajā pielikumā noteiktas īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai:

1.1. medicīnā plaši lietotām zālēm;

1.2. pēc būtības līdzīgām zālēm;

1.3. īpašiem gadījumiem, ja ir nepieciešami papildu dati;

1.4. līdzīgām bioloģiskas izcelsmes zālēm;

1.5. fiksētām kombinācijām;

1.6. jauktiem reģistrācijas iesniegumiem.

II. Medicīnā plaši lietotas zāles

2. Reģistrācijas dokumentācijas prasības medicīnā plaši lietotām zālēm:

2.1. šo noteikumu 3.pielikumā:

2.1.1.  1., 2. un 3.modulis -
 iekļauts;

2.1.2.  4. un 5.modulī iekļauti detalizēti izstrādāti neklīniskie un klīniskie rādītāji un norādīta zinātniskā bibliogrāfija;

2.2. zāļu plašo lietošanu medicīnā apliecina sniegtie pierādījumi:

2.2.1. faktori, kas jāņem vērā, lai pierādītu zāļu komponentu plašo lietošanu medicīnā:

2.2.1.1. laiks, cik ilgi viela ir lietota;

2.2.1.2. vielas lietošanas kvantitatīvie aspekti;

2.2.1.3. zinātniskā ieinteresētība vielas lietošanā (atspoguļota zinātniskajā literatūrā);

2.2.1.4. zinātnisko novērtējumu saskanība;

2.2.2. laiks, kas pierāda zāļu komponentu plašo lietošanu medicīnā (atšķirīgu vielu plašās lietošanas pierādīšanai nepieciešami atšķirīgi laikposmi), nedrīkst būt mazāks par 10 gadiem, sākot ar pirmo sistemātisko un dokumentēto liecību par minētās vielas kā zāļu lietošanu Eiropas Ekonomikas zonas valstīs;

2.2.3. visi drošības un efektivitātes novērtējuma aspekti un ietvertie attiecīgās literatūras pārskati vai atsauces uz tiem:

2.2.3.1. ņemot vērā pētījumus pirms izplatīšanas uzsākšanas un pēc tās, epidemioloģiskajiem pētījumiem (īpaši salīdzinošajiem pētījumiem) veltīto zinātnisko literatūru. Iesniedz visu dokumentāciju (gan zālēm labvēlīgo, gan nelabvēlīgo);

2.2.3.2. īpaši precizē, ka derīgs preparāta drošības un efektivitātes apliecinājums var būt ne tikai testu un izpētes dati, bet arī bibliogrāfiskas atsauces uz citiem pierādījumu avotiem (piemēram, pētījumi pēc izplatīšanas uzsākšanas, epidemioloģiskie pētījumi), ja reģistrācijas iesniegumā šo informācijas avotu izmantošana ir pietiekami pamatota;

2.2.4. iztrūkstošā informācija un pamatojums, kāpēc drošības un efektivitātes pakāpi var uzskatīt par pieņemamu arī dažu pētījumu iztrūkuma gadījumā;

2.2.5. neklīniskās un klīniskās izpētes pārskatos paskaidrotā datu nozīme, kas attiecas uz citu, no izplatīšanai paredzētā produkta atšķirīgu, produktu. Novērtē, vai pētāmās zāles var uzskatīt par līdzīgām tām, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums, kaut arī starp abām pastāv zināmas atšķirības;

2.2.6. pieredze, kas iegūta pēc citu, tos pašus komponentus saturošu, zāļu izplatīšanas uzsākšanas, tāpēc reģistrācijas iesniedzēji īpaši izskata šos jautājumus.

III. Pēc būtības līdzīgas zāles

3. Reģistrācijas dokumentācijas prasības būtībā līdzīgām zālēm (ģenēriskās zāles):

3.1. ja reģistrācijas pieprasījums ir pamatots (šo noteikumu III nodaļa), tajā iekļauj šo noteikumu 3.pielikuma 1., 2. un 3.modulī aprakstītos datus, ja oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieks ir piekritis tam, ka reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs izmanto savstarpējas norādes uz oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieka iesniegto 4. un 5.moduļa saturu;

3.2. iekļauj dokumentus, kas apliecina biopieejamību un bioekvivalenci salīdzinājumā ar oriģinālajām zālēm, ja oriģinālās zāles nav bioloģiskas izcelsmes zāles;

3.3. neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos galveno uzmanību pievērš šādiem elementiem:

3.3.1. pamatojumam, kādēļ tiek pieprasīta būtiska līdzība;

3.3.2. kopsavilkumam par piemaisījumiem, kas atrodami tās (to) aktīvās(-o) vielas(-u), kā arī gatavo zāļu sērijās (ja nepieciešams, sadalīšanās produkti, kas rodas glabāšanas laikā), kuras iecerēts izmantot izplatīšanai paredzētā produktā, un šo piemaisījumu novērtējumam;

3.3.3. bioekvivalences pētījumu novērtējumam vai pamatojumam, lai neveiktu pētījumus, ņemot vērā pamatnostādnes par biopieejamības un bioekvivalences izpēti;

3.3.4. atjaunotai publicētai literatūrai, kas attiecas uz vielu un konkrēto reģistrācijas iesniegumu. Šādā nolūkā var anotēt rakstus no profesionālajiem žurnāliem;

3.3.5. zāļu aprakstā jebkuru apgalvojumu, kas nav zināms vai ko nevar secināt no zāļu raksturīgajām pazīmēm vai to terapeitiskās grupas, aplūko neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos un pamato ar literatūras publikācijām, kā arī papildu pētījumiem;

3.3.6. ja reģistrācijas iesniegums attiecas uz ļoti lielu līdzību, ir sniegti papildu dati, lai pierādītu dažādu atļautās aktīvās vielas sāļu, esteru vai atvasinājumu drošības un efektivitātes īpašību līdzvērtīgumu.

IV. Īpaši gadījumi, kad nepieciešami papildu dati

4. Īpaši gadījumi, kad nepieciešami papildu dati par reģistrācijas doku­mentāciju, ir šādi:

4.1. būtībā līdzīgu zāļu aktīvā viela satur vienu un to pašu ārstniecisko sastāvdaļu, ko oriģinālais atļautais produkts, kas saistīts ar atšķirīgu sāls, kā arī estera kompleksu un atvasinājumu, dokumentācijā ir pierādījumi, ka sastāvdaļu farmakokinētikā, farmakodinamikā, kā arī toksicitātē nav izmaiņu, kas varētu mainīt drošības, kā arī efektivitātes raksturojumu. Ja izmaiņas ir, šo savienojumu uzskata par jaunu aktīvo vielu;

4.2. zāles paredzētas citādai terapeitiskai lietošanai vai farmaceitiskā forma ir citāda, vai zāles paredzēts lietot citādos veidos un devās, vai zāļu devas ir atšķirīgas. Šādā gadījumā sniedz attiecīgu toksikoloģisko un farmakoloģisko testu, kā arī klīniskās izpētes rezultātus.

V. Līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles

5. Ja, izmantojot informāciju par būtībā līdzīgām zālēm, nevar pierādīt divu bioloģiskas izcelsmes zāļu līdzīgo būtību, sniedz papildu datus, īpaši toksikoloģisko un klīnisko raksturojumu.

6. Ja neatkarīgs reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs pēc datu aizsardzības perioda beigām iesniedz reģistrācijas iesniegumu šajā pielikumā noteiktajām bioloģiskas izcelsmes zālēm, par kurām ir atsauce uz oriģinālajām zālēm, kam Eiropas Ekonomikas zonas valstīs ir piešķirta zāļu reģistrācija:

6.1. informācija par šo noteikumu 3.pielikumā minēto 1., 2. un 3.moduli (farmaceitiskie, ķīmiskie un bioloģiskie dati) ir papildināta ar datiem par bioekvivalenci un biopieejamību. Papildu datu veidu un apjomu (toksikolo­ģiskajiem un citiem neklīniskajiem datiem, kā arī attiecīgas klīniskās izpētes datiem) nosaka katrā gadījumā atsevišķi;

6.2. bioloģiskas izcelsmes zāļu dažādības dēļ ir izpildīta Zāļu valsts aģentūras prasība par paredzētajiem pētījumiem (kas noteikti šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 4. un 5.modulī), ņemot vērā katru atsevišķu zāļu īpašās raksturīgās pazīmes;

6.3. ir izpildīti vispārīgie principi, ņemot vērā konkrēto bioloģiskas izcelsmes zāļu raksturīgās pazīmes, kas norādīti Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs. Ja sākotnēji reģistrētajām zālēm ir vairāk par vienu indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas iesniegums, līdzīgumu pamato vai, ja nepieciešams, pierāda atsevišķi katrai indikācijai, uz kuru attiecas reģistrācijas iesniegums.

VI. Fiksētās kombinācijas

7. Reģistrācijas iesniegumi fiksētajām kombinācijām attiecas uz tādām jaunām zālēm, kas sastāv no vismaz divām aktīvajām vielām, kuru kombinācija iepriekš nav bijusi reģistrēta kā zāles ar nemainīgu sastāvu:

7.1. informācija ir atbilstoša šo noteikumu 3.pielikumā minētajam 1., 2., 3., 4. un 5.modulim;

7.2. ja nepieciešams, sniedz informāciju par ražošanas vietu un iespējamo slimības ierosinātāju drošības novērtējumu.

VII. Jauktie reģistrācijas iesniegumi

8. Jauktajiem reģistrācijas iesniegumiem:

8.1. šo noteikumu 3.pielikumā minētais 4. un 5.modulis sastāv no ziņojumiem par ierobežotu neklīnisko un klīnisko izpēti, ko veicis reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs, un no bibliogrāfiskajām norādēm;

8.2. visi pārējie moduļi atbilst šo noteikumu 3.pielikumā aprakstītajai struktūrai.

Veselības ministra vietā – kultūras ministre H.Demakova

 

 

 

5.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai par specifiskajām zālēm

I. Vispārīgais jautājums

1. Šajā pielikumā noteiktas īpašās prasības šādu specifisko zāļu reģistrācijas dokumentācijai:

1.1. bioloģiskas izcelsmes zālēm (no cilvēka asinīm un plazmas iegūtās zāles un vakcīnas) – plazmas pamatlietai un vakcīnas antigēnu pamatlietai;

1.2. radiofarmaceitiskiem preparātiem;

1.3. radiofarmaceitiskiem prekursoriem (turpmāk – prekursors);

1.4. homeopātiskām zālēm;

1.5. augu izcelsmes zālēm;

1.6. zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai.

II. Radiofarmaceitiskie preparāti

2. Reģistrācijas dokumentācijā par radiofarmaceitiskiem preparātiem iekļauj šādu informāciju:

2.1. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 3.modulī (turpmāk -
 3.modulis) – saskaņā ar šī pielikuma 3.punktu;

2.2. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 4.modulī (turpmāk -
 4.modulis) – saskaņā ar šī pielikuma 4.punktu;

2.3. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 5.modulī (turpmāk -
 5.modulis) –saskaņā ar šī pielikuma 5.punktu.

3.  3.modulī:

3.1. attiecībā uz radiofarmaceitisko komplektu, kam ražotājs pēc piegādes veic radioaktīvo iezīmēšanu, aktīvo vielu uzskata par preparāta daļu, kurai paredzēts nest vai saistīt radionuklīdu. Komplekta ražošanas metodes aprakstā iekļauj informāciju par komplekta ražošanu un informāciju par ieteicamo galīgo apstrādi, kurā iegūst radiofarmaceitisko preparātu. Radionuklīda specifikācijas, ja nepieciešams, apraksta saskaņā ar Eiropas Farmakopejas vispārīgajā vai speciālajā monogrāfijā noteikto. Apraksta visus savienojumus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā, un radioaktīvi iezīmētā savienojuma struktūru. Attiecībā uz radionuklīdiem apraksta attiecīgās kodolreakcijas. Ģeneratorā par aktīvajām vielām uzskata gan primāros, gan sekundāros radionuklīdus;

3.2. norāda radionuklīda īpašības, izotopa identitāti, iespējamos piemaisījumus, nesēju, lietošanu un konkrēto iedarbību;

3.3. izejvielās iekļauj apstarošanas mērķa materiālus;

3.4. sniedz apsvērumus par ķīmisko, kā arī radioķīmisko tīrību un tās saistību ar bioloģisko sadalījumu;

3.5. apraksta radionuklīda tīrību, radioķīmisko tīrību un īpašo aktivitāti;

3.6. radionuklīdu ģeneratoriem norāda informāciju par primāro un sekundāro radionuklīdu testiem. Attiecībā uz radionuklīdu ģeneratoru eluātiem sniedz informāciju par primāro radionuklīdu un citu radionuklīdu ģeneratora sistēmas komponentu testiem;

3.7. prasību izteikt aktīvo vielu saturu ar aktīvo vienību masu attiecina tikai uz radiofarmaceitisko preparātu iepakojumiem. Attiecībā uz radionuklīdiem radioaktivitāti izsaka bekerelos konkrētā dienā un, ja nepieciešams, laikā, norādot laika zonu. Norāda radiācijas veidu;

3.8. attiecībā uz radionuklīdu komplektiem gatavo zāļu specifikācijās iekļauj zāļu iedarbības testus pēc radioaktīvās iezīmēšanas. Iekļauj atbilstošas radioaktīvi iezīmētā savienojuma radioķīmiskās un radionuklīda tīrības pārbaudes. Identificē un nosaka visus materiālus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā;

3.9. sniedz informāciju par radionuklīdu ģeneratoru, komplektiem un radioaktīvi iezīmētu produktu stabilitāti. Dokumentē pudelītēs iepakotu radiofarmaceitisko preparātu vairāku devu stabilitāti lietošanas laikā.

4.  4.modulī toksicitātes saistīšana ar radiācijas devu ir vēlama. Diagnozē tas ir radiofarmaceitisko preparātu lietošanas rezultāts, bet terapijā tā ir vēlamā īpašība. Radiofarmaceitisko preparātu drošības un efektivitātes novērtēšanā ir iekļauti zāļu un radiācijas dozimetrijas aspekti. Radiācijas iedarbība uz orgāniem un audiem ir norādīta dokumentos. Absorbētās radiācijas devas novērtējumu aprēķina saskaņā ar konkrētu starptautiski atzītu sistēmu atbilstoši konkrētajam lietošanas veidam.

5.  5.modulī, ja nepieciešams, sniedz klīniskās izpētes rezultātus, kas pamatoti klīniskās izpētes pārskatos.

III. Prekursori

6. Reģistrācijas dokumentācijā par radioaktīvai iezīmēšanai paredzētajiem prekursoriem galvenais mērķis ir sniegt informāciju par iespējamām vājas radioaktīvās iezīmēšanas iedarbības sekām vai in vivo radioaktīvi iezīmēta konjugāta disociāciju (par jautājumiem, kas saistīti ar iedarbību, ko pacientam rada brīvie radionuklīdi). Papildus iekļauj attiecīgo informāciju par arodapdraudējumu -
 radiācijas iedarbību uz slimnīcas personālu un vidi. Ja nepieciešams, sniedz šādu informāciju:

6.1.  3.modulī – saskaņā ar šī pielikuma 7.punktu;

6.2.  4.modulī – saskaņā ar šī pielikuma 8.punktu;

6.3.  5.modulī – saskaņā ar šī pielikuma 9.punktu.

7.  3.modulī ievēro šī pielikuma 3.punktā minētos nosacījumus.

8.  4.modulī sniedz to pētījumu rezultātus par vienreizējas devas un atkārtotas devas toksicitāti, kas veikti saskaņā ar normatīvajiem aktiem par labu laboratorijas praksi, ja vien nav pamata rīkoties citādi. Mutagenitātes pētījumi ar radionuklīdu nav uzskatāmi par derīgiem. Sniedz informāciju par attiecīgā “aukstā” nuklīda ķīmisko toksicitāti un dispozīciju.

9.  5.modulī ņem vērā, ka prekursora klīniskajā izpētē iegūtā informācija nav uzskatāma par nozīmīgu attiecībā uz konkrēto prekursoru, kas paredzēts tikai radioaktīvajai iezīmēšanai. Sniedz informāciju, kas pierāda prekursora lietderību, ja tas ir piesaistīts attiecīgajām nesējmolekulām.

IV. Homeopātiskās zāles

10.  3.modulī:

10.1. noteikto attiecina uz reģistrācijas dokumentāciju, kuru iesniedz saskaņā ar homeopātisko zāļu reģistrāciju vienkāršotā procedūrā, kā arī citu homeopātisko zāļu reģistrāciju;

10.2. terminoloģijā:

10.2.1. aprakstītais homeopātiskās izejvielas nosaukums latīņu valodā atbilst Eiropas Farmakopejā lietotam nosaukumam latīņu valodā vai, ja tur tāda nav, – Eiropas Ekonomikas zonas valsts oficiālajā farmakopejā lietotajam nosaukumam;

10.2.2. ja nepieciešams, sniedz katrā Eiropas Ekonomikas zonas valstī izmantoto(-os) tradicionālo(-os) nosaukumu(-us);

10.3. izejmateriālu kontrolē:

10.3.1. dati un dokumenti par izejvielām (visiem materiāliem, tai skaitā par neapstrādātiem materiāliem un starpproduktiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas jāiekļauj gatavajās zālēs) ir papildināti ar datiem par homeopātisko izejvielu;

10.3.2. vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz visām izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kā arī uz ražošanas procesa starpposmiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas iekļaujams gatavajās zālēs. Pēc iespējas nosaka kvantitatīvo saturu, ja sastāvā ir toksiski komponenti un ja galīgā atšķaidījuma kvalitāti nevar kontrolēt augstās atšķaidījuma pakāpes dēļ. Pilnībā apraksta zāļu ražošanas procesu no izejvielām līdz galīgajam atšķaidījumam;

10.3.3. ja ir iekļauti atšķaidījumi, atšķaidīšana ir veikta saskaņā ar homeopātiskās ražošanas metodēm, kas noteiktas Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā vai, ja tur tādu nav, -
 Eiropas Ekonomikas zonas valsts oficiālajā farmakopejā;

10.4. gatavo zāļu kontroles testos:

10.4.1. vispārīgās kvalitātes prasības ir attiecinātas uz gatavajām homeopātiskajām zālēm. Jebkurš izņēmums ir pienācīgi pamatots;

10.4.2. ir identificēti un noteikti visi toksikoloģiski nozīmīgie komponenti. Ja var pamatot, ka visu toksikoloģiski nozīmīgo komponentu identificēšana un/vai noteikšana nav iespējama (piemēram, atšķaidījuma pakāpes dēļ), kvalitāte ir pierādīta ar ražošanas un atšķaidīšanas procesa pilnīgu validāciju;

10.5. stabilitātes testos:

10.5.1. ir pierādīta gatavo zāļu stabilitāte. Homeopātisko izejvielu stabilitātes dati parasti ir attiecināmi uz to atšķaidījumiem, kā arī uz triturācijām;

10.5.2. ja aktīvās vielas identifikācija vai kvantitatīvā noteikšana nav iespējama atšķaidījuma pakāpes dēļ, ir tiesības ņemt vērā zāļu formas stabilitātes datus.

11.  4.modulis attiecas uz homeopātisko zāļu vienkāršotu reģistrāciju ar papildu specifikācijām. Trūkstošā informācija ir pamatota, piemēram, pamato, kādēļ drošības līmeņa pierādījums ir pieņemams, lai gan nav dažu pētījumu.

V. Augu izcelsmes zāles

12. Par augu izcelsmes zālēm reģistrācijas pieprasījumos sniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā 3.modulī noteiktais, tai skaitā atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(-ām), attiecas uz augu izcelsmes zāļu reģistrāciju. Ņem vērā zinātnisko pieredzi, kas uzkrāta līdz reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas datumam.

13. Reģistrācijas dokumentācijā ir iekļauti augu izcelsmes zāļu specifiskie aspekti:

13.1. par augu izcelsmes vielām un augu izcelsmes preparātiem:

13.1.1. sadaļā “Termini” augu izcelsmes vielu un preparātu termini atbilst Eiropas Farmakopejā dotajiem terminiem;

13.1.2. informācijā par augu izcelsmes vielu norāda auga zinātnisko nosaukumu atbilstoši binārajai nomenklatūrai (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (kur noderīgs), auga daļas, augu izcelsmes vielas definīciju, citus nosaukumus (Eiropas Farmakopejā vai citās farmakopejās minētos sinonīmus);

13.1.3. informācijā par augu izcelsmes preparātu norāda auga zinātnisko nosaukumu atbilstoši binārajai nomenklatūrai (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (kur noderīgs), auga daļas, augu izcelsmes preparāta definīciju, augu izcelsmes vielas attiecību pret augu izcelsmes preparātu, ekstraģentus, citus nosaukumus (Eiropas vai citās farmakopejās minētos sinonīmus) un palīgvielas (ja nepieciešams);

13.1.4. dokumentējot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) struktūru, norāda fizikālo formu, apraksta komponentus, kuru terapeitiskā iedarbība ir zināma, vai marķierus (molekulformula, relatīvā molekulmasa, struktūrformula, arī relatīvais un absolūtais stereoizomērs, to molekulformula un relatīvā molekulmasa), kā arī citu(-us) komponentu(-us);

13.1.5. sadaļā par augu izcelsmes vielas ražotāju norāda visu piegādātāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu augu izcelsmes vielu ražošanā, ievākšanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumus, adreses un atbildību;

13.1.6. sadaļā par augu izcelsmes preparāta ražotāju norāda visu ražotāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu augu izcelsmes preparāta ražošanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumus, adreses un atbildību;

13.1.7. augu izcelsmes vielas ražošanas procesa un procesa vadības aprakstā sniedz pilnu informāciju par augu audzēšanu un ievākšanu, ģeogrāfisko izcelsmi, audzēšanas, ievākšanas, žāvēšanas un uzglabāšanas apstākļiem;

13.1.8. augu izcelsmes preparāta ražošanas procesa un procesa kontroles aprakstā sniedz pilnu informāciju par augu izcelsmes preparāta ražošanas procesu (arī apstrādes, šķīdinātāju un reaģentu, attīrīšanas posmu un standartizācijas aprakstus);

13.1.9. ja tiek uzlabots ražošanas process, sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) apstrādi, ņemot vērā lietošanu un paredzēto lietošanas veidu. Ja nepieciešams, salīdzina augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) fitoķīmisko sastāvu (atbilstoši bibliogrāfiskajiem datiem) ar augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sastāvu, kas kā aktīvā(-ās) viela(-as) ietilpst augu izcelsmes zālēs, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums;

13.1.10. skaidrojot augu izcelsmes vielas struktūru un citus raksturlielumus, ja nepieciešams, sniedz auga makroskopisko un mikroskopisko aprakstu, vielas fitoķīmisko raksturojumu un informāciju par bioloģisko aktivitāti;

13.1.11. skaidrojot augu izcelsmes preparāta struktūru un citus rakstur­lielumus, ja nepieciešams, sniedz fitoķīmisko un fizikālķīmisko raksturojumu un informāciju par bioloģisko aktivitāti;

13.1.12. ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikācijas;

13.1.13. ja nepieciešams, apraksta augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) analītiskās procedūras;

13.1.14. pievieno analītisko procedūru validāciju, iekļaujot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanas eksperimentālos datus;

13.1.15. sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sēriju un sēriju analīžu rezultātu aprakstus (arī par farmakopejā iekļautajām vielām);

13.1.16. ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikāciju pamatojumu;

13.1.17. ja nepieciešams, sniedz informāciju par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanā izmantotajiem atsauces standartiem vai materiāliem;

13.1.18. ja augu izcelsmes vielai vai augu izcelsmes preparātam ir izstrādāta monogrāfija, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs var pieprasīt Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtu atbilstības sertifikātu;

13.2. sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes zāļu farmaceitiskās zāļu formas izstrādi, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un devas. Ja nepieciešams, salīdzina produkta fitoķīmisko sastāvu (atbilstoši bibliogrāfiskajiem datiem) ar augu izcelsmes zālēm, par kurām iesniegts reģistrācijas iesniegums.

VI. Zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai

14. Attiecībā uz zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai Eiropas Parlamenta un Padomes 1999.gada 16.decembra Regulas (EK) Nr.141/2000 izpratnē var piemērot šo noteikumu 90.punktā minētos nosacījumus. Šādā gadījumā:

14.1. neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos norāda pamatotus iemeslus, kādēļ nav iespējams sniegt pilnīgu informāciju;

14.2. pamato attiecīgo zāļu ieguvuma un riska attiecību, ar ko saprot zāļu terapeitisko iedarbību labvēlīgu novērtējumu, ņemot vērā visus riskus, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošību vai efektivitāti saistībā ar pacientu veselības vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība).

15. Ja reģistrācijas iesniegumā, kas attiecas uz zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, iekļauj nosacījumus medicīnā plaši lietotai vielai, sistemātisko un dokumentēto attiecīgās vielas lietošanu var attiecināt uz minētās vielas lietošanu, pieļaujot atkāpes no šī pielikuma nosacījumiem.

Veselības ministra vietā – kultūras ministre H.Demakova

 

 

 

6.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai par uzlabotas terapijas zālēm

1. Vispārīgie jautājumi

1. Šajā pielikumā noteiktas īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai par šādām uzlabotas terapijas zālēm:

1.1. gēnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zālēm;

1.2. somatisko šūnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zālēm;

1.3. ksenotransplantācijas zālēm.

2. Reģistrācijas dokumentācijas sastādīšanā piemēro šo noteikumu 3.pielikumā minēto 1., 2., 3., 4. un 5.moduli (turpmāk – 1., 2., 3., 4. un 5.modulis).

3.  Attiecībā uz ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē uzmanību pievērš ģenētiski modificēto organismu noturībai recipientā un ģenētiski modificēto organismu replikācijai, kā arī pārveidojumiem, tiem nokļūstot vidē. Informāciju par vides risku atspoguļo 1.moduļa pielikumā.

2. Īpašās prasības gēnu terapijas zālēm (3.modulis)

4. Gēnu terapijas zāles satur:

4.1. kailo nukleīnskābi;

4.2. komplekso nukleīnskābi vai vektorus, kas nav vīrusu vektori;

4.3. vīrusu vektorus;

4.4. ģenētiski modificētas šūnas.

5. Izšķir trīs galvenos ražošanas procesa faktorus:

5.1. izejvielas – materiāli, no kā ražo aktīvo vielu (piemēram, attiecīgais gēns, ekspresijas plazmīdas, šūnu un vīrusu bankas vai vektori, kas nav vīrusu vektori);

5.2. aktīvā viela – rekombinantais vektors, vīruss, kailās vai kompleksās plazmīdas, vīrusus ražojošās šūnas, in vitro ģenētiski modificētās šūnas;

5.3. gatavās zāles – aktīvā viela galīgajā primārajā iepakojumā paredzē­tajai lietošanai medicīnā. Atkarībā no gēnu terapijas zāļu veida, lietošanas veida un nosacījumiem var būt nepieciešama pacienta šūnu ārstēšana ex vivo.

6. Īpašu uzmanību pievērš šādiem jautājumiem:

6.1. sniedz informāciju par gēnu terapijas zāļu attiecīgajiem rādītājiem, tai skaitā par to izpausmi mērķa šūnu populācijā, kā arī informāciju par kodējošo gēnu secības avotu, uzbūvi, raksturojumu un verifikāciju, tai skaitā par tās viengabalainību un stabilitāti. Papildus terapeitiskajam gēnam norāda arī citu gēnu pilnu secību, regulējošos elementus un vektora pamatuzbūvi;

6.2. sniedz informāciju par vektoru, kas izmantots gēna pārnesei un uzņemšanai. Šī informācija iekļauj vektora fizikālo un ķīmisko raksturojumu vai bioloģisko un imunoloģisko raksturojumu. Zālēm, kas gēnu pārnesei izmanto mikroorganismus, piemēram, baktērijas vai vīrusus (bioloģiskā gēnu pārnese), sniedz datus par izejas celma patoģenēzi un par tā tropismu uz specifiskiem audiem un šūnu tipiem, par mijiedarbības cikla atkarību šūnai. Zālēm, kas gēnu pārnesei neizmanto bioloģiskus līdzekļus, norāda atsevišķu komponentu un to kombināciju fizikālās un ķīmiskās īpašības;

6.3. šūnu banku vai sējmateriāla sērijas izveidošanas principus un raksturojumu pēc vajadzības attiecina uz gēnu terapijas zālēm;

6.4. norāda rekombinantā vektora saimniekšūnu avotu. Dokumentē cilvēka vecumu, dzimumu, mikrobioloģisko un vīrusu analīžu rezultātus, izslēgšanas kritērijus un izcelsmes valsti. Dzīvnieku izcelsmes šūnām norāda šādu detalizētu informāciju:

6.4.1. dzīvnieka izcelsme;

6.4.2. lopkopība un aprūpe;

6.4.3. transgēnie dzīvnieki (izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto gēnu īpašības);

6.4.4. pasākumi izcelsmes (donoru) dzīvnieku infekciju novēršanai un uzraudzībai;

6.4.5. testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem;

6.4.6. aprīkojums;

6.4.7. izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole;

6.5. dokumentē šūnu savākšanas metožu aprakstu, atrašanās vietu, audu veidu, apstrādes procesu, transportēšanu, uzglabāšanu un izsekojamību, kā arī savākšanas procesa laikā veiktās pārbaudes;

6.6. norāda vīrusu drošības novērtējumu, produktu izsekojamību no donora līdz gatavajām zālēm, piemēram, nepieļaujot replicēties spējīgu vīrusu klātbūtni replicēties nespējīgu vīrusu vektoru bankās.

3. Īpašās prasības somatisko šūnu terapijas zālēm (3.modulis)

7. Somatisko šūnu (cilvēka un ksenogēno) terapijas zāles ietver:

7.1. šūnas, ar ko manipulē, lai kvalitatīvi vai kvantitatīvi pārveidotu to imunoloģiskās, metaboliskās vai citas funkcionālās īpašības;

7.2. šūnas, ko šķiro, atlasa un ar ko manipulē, lai vēlāk ražošanas procesā iegūtu gatavās zāles;

7.3. šūnas, ar ko manipulē un ko kombinē ar bezšūnu komponentiem (piemēram, bioloģiskās vai inertās matricas vai medicīnas ierīces), un kas parāda vielas paredzēto darbību gatavajās zālēs;

7.4. autologo šūnu atvasinājumus, kas izpaužas in vitro specifiskos kultūru apstākļos;

7.5. ģenētiski modificētas vai citādi apstrādātas šūnas, lai tām izpaustos iepriekš neizpaudušās homoloģiskas vai nehomoloģiskas funkcionālās īpašības.

8. Visu ražošanas procesu no šūnu savākšanas (autologa situācija) līdz pat atkārtotai injicēšanai pacientam uzskata par vienu intervenci.

9. Līdzīgi kā attiecībā uz citām zālēm izšķir trīs galvenos ražošanas procesa faktorus:

9.1. izejvielas –  materiāli, no kā ražo aktīvo vielu (orgāni, audi, ķermeņa šķidrumi vai šūnas);

9.2. aktīvā viela – apstrādātas šūnas, šūnu lizāti, augošas šūnu kultūras un šūnas, ko izmanto kopā ar inertām matricām vai medicīnas ierīcēm;

9.3. gatavās zāles – aktīvā viela galīgajā primārajā iepakojumā paredzē­tajai lietošanai medicīnā.

10. Somatisko šūnu terapijas zāļu aktīvās vielas sastāv no šūnām, kas pēc pārstrādāšanās in vitro uzrāda profilaktiskas, diagnostiskas vai terapeitiskas īpašības, kas atšķiras no to sākotnējām fizioloģiskajām vai bioloģiskajām īpašībām. Par aktīvajām vielām sniedz šādu informāciju:

10.1. apraksta attiecīgo šūnu un kultūru veidu;

10.2. dokumentē audus, orgānus vai bioloģiskos šķidrumus, no kā šūnas iegūtas, kā arī donoru materiālu autologās, alogēnās vai ksenogēnās īpašības un to ģeogrāfisko izcelsmi;

10.3. detalizēti apraksta šūnu savākšanu, paraugu atlasi un uzglabāšanu pirms turpmākas apstrādes;

10.4. attiecībā uz alogēnajām šūnām īpašu uzmanību pievērš pirmajiem procesa posmiem, kuros ietilpst donoru atlase;

10.5. norāda veikto manipulāciju veidu un par aktīvo vielu izmantoto šūnu fizioloģisko funkciju;

10.6. norāda aktīvās(-o) vielas(-u) izejmateriālus –  cilvēka un dzīvnieku somatiskās šūnas.

3.1. Cilvēka somatiskās šūnas

11. Cilvēka somatisko šūnu terapijas zāles gatavo no noteikta skaita dzīvotspējīgu šūnu (šūnu fonda), ko iegūst ražošanas procesā, kas sākas no cilvēka iegūtu orgānu vai audu līmenī vai noteiktas šūnu bankas sistēmas līmenī, kur šūnu fonda pamatā ir nepārtrauktas šūnu līnijas. Ar aktīvo vielu saprot vielu, kas ir cilvēka šūnu kultūras fonds, bet gatavās zāles -
 cilvēka šūnu kultūras fonds, kas sagatavots paredzētajai lietošanai medicīnā.

12. Pilnībā dokumentē izejvielas un visus ražošanas procesa posmus, kā arī vīrusu drošības aspektus:

12.1. cilvēka izcelsmes orgāniem, audiem, ķermeņa šķidrumiem un šūnām. Dokumentē:

12.1.1. cilvēka vecumu, dzimumu, mikrobioloģisko stāvokli, izslēgšanas kritērijus un izcelsmes valsti;

12.1.2. paraugu atlases aprakstu, vietu, veidu, apstrādes procesu, fondus, transportēšanu, uzglabāšanu un izsekojamību, kā arī veiktās atlasīto paraugu pārbaudes;

12.2. šūnu banku sistēmām. Šo noteikumu 3.pielikuma atbilstošās prasības attiecina uz šūnu banku sistēmas sagatavošanu un kvalitātes kontroli. Tas var attiekties uz alogēnajām vai ksenogēnajām šūnām;

12.3. palīgmateriāliem vai medicīnas palīgierīcēm. Sniedz informāciju par:

12.3.1. visu neapstrādāto materiālu (piemēram, citokīnu, augšanas faktoru, barotņu) izmantošanu;

12.3.2. iespējamiem palīgproduktiem un medicīnas ierīcēm, piemēram, šūnu šķirošanas ierīcēm, bioloģiski saderīgiem polimēriem, matricām, šķiedrām, pērlītēm un to bioloģisko saderību, funkcionalitāti, kā arī par infekcijas izraisītāju risku.

3.2. Dzīvnieku izcelsmes (ksenogēnās) somatiskās šūnas

13. Par dzīvnieku izcelsmes somatiskām šūnām sniedz šādu detalizētu informāciju:

13.1. dzīvnieku izcelsme;

13.2. lopkopība un dzīvnieku aprūpe;

13.3. izveidošanas metode, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto vai izgriezto gēnu īpašības, ja šūnas iegūtas no ģenētiski modificētiem dzīvniekiem;

13.4. pasākumi izcelsmes, kā arī donordzīvnieku infekciju novēršanai un pārraudzībai;

13.5. testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, tai skaitā par vertikāli pārnestajiem mikroorganismiem, arī endogēnajiem retrovīrusiem;

13.6. aprīkojums;

13.7. šūnu banku sistēmas;

13.8. izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole.

14. Norāda informāciju:

14.1. par aktīvās(-o) vielas(-u) un gatavā produkta ražošanas procesu. Dažādi ražošanas procesa posmi, piemēram, orgānu (audu) disociācija, attiecīgo šūnu populācijas atlase, in vitro šūnu kultūras, šūnu transformācija ar fizikāliem vai ķīmiskiem aģentiem vai gēnu pārnese, ir dokumentēti;

14.2. par aktīvo vielu. Sniedz visu informāciju par attiecīgo šūnu populācijas identitāti (izcelsmes šūnas, saistības citoģenētika, morfoloģiskā analīze), tīrību (nejauši mikrobu un šūnu piemaisījumi), potenci (noteikta bioloģiskā aktivitāte) un atbilstību (karioloģijas un tumoroģenēzes testi) paredzētajai lietošanai medicīnā;

14.3. par gatavo zāļu farmaceitisko izstrādi. Papildus izmantotajai īpašajai lietošanas metodei (intravenozā infūzija, lokālā injekcija, transplantācijas ķirurģija) sniedz informāciju arī par iespējamo medicīnas palīgierīču izmantošanu (bioloģiski saderīgi polimēri, matricas, šķiedras, pērlītes) un to bioloģisko saderību un izturību;

14.4. par izsekojamību. Sniedz detalizēti izstrādātu shēmu, kas nodrošina produktu izsekojamību no donora līdz gatavajām zālēm.

 4. Īpašās prasības gēnu un somatisko šūnu (cilvēka un ksenogēno) terapijas zālēm (4. un 5.modulis)

4.1.  4.modulis

15.  4.modulī ņem vērā, ka tajā noteiktās prasības par zāļu neklīnisko pārbaudi ne vienmēr ir piemērotas attiecībā uz gēnu un somatisko šūnu terapijas zālēm to unikālās un daudzveidīgās struktūras un bioloģisko īpašību dēļ, tai skaitā sugu izteiktā specifiskuma, subjektu specifiskuma, imunoloģisko barjeru un atšķirīgo plejotropisko atbilžu dēļ.

16. Motīvus, kas pamato neklīnisko izpēti, un kritērijus, kas izmantoti attiecīgu sugu un modeļu izvēlei, apraksta 2.modulī.

17. Var noteikt vai izstrādāt jaunus izpētes modeļus dzīvniekiem, lai zāļu pētījumos in vivo (par darbību cilvēka organismā) palīdzētu ekstrapolēt īpašus datus funkcionāliem mērķa raksturlielumiem un toksicitātei. Sniedz zinātnisko pamatojumu attiecībā uz slimību modeļu izmantošanu dzīvniekiem, lai pamatotu koncepcijas par efektivitāti drošību un ticamību.

4.2.  5.modulis

18. Uzlabotas terapijas zāļu efektivitāti parāda, kā aprakstīts 5.modulī. Ņem vērā, ka dažiem produktiem un dažām terapeitiskām indikācijām var nebūt iespējams veikt parasto klīnisko izpēti. Atkāpes no spēkā esošajām pamat­nostādnēm pamato 2.modulī.

19. Tā kā zāļu klīniskajai izpētei ir dažas īpašas pazīmes (jo aktīvajām vielām ir komplicētas un labilas īpašības), norāda papildu apsvērumus par šūnu dzīvotspēju, proliferāciju, migrāciju un diferenciāciju (somatisko šūnu terapija), par īpašajiem klīniskajiem apstākļiem, kādos zāles lieto, vai par gēnu ekspresijas darbības īpašo veidu (somatisko gēnu terapija).

20. Norāda ar minētajiem produktiem saistītos riskus, ko var radīt iespējami infekcijas izraisītāju piemaisījumi. Īpašu uzmanību pievērš izstrādes agrīnajiem posmiem, tai skaitā donoru izvēlei šūnu terapijas zālēm, visai terapeitiskajai intervencei kopumā, zāļu pareizai apstrādei un lietošanai.

21. Iekļauj attiecīgos datus par pasākumiem, ko veic, lai uzraudzītu un kontrolētu dzīvo šūnu funkciju un attīstību recipientā, lai novērstu infekcijas izraisītāju pārnešanu uz recipientu un lai līdz minimumam samazinātu iespējamo risku sabiedrības veselībai.

22. Par farmakoloģijas un efektivitātes pētījumiem ar cilvēkiem:

22.1. sniedz informāciju par paredzēto darbības veidu un paredzēto efektivitāti, pamatojoties uz argumentētiem mērķa raksturlielumiem, biosadalījumu, atbilstošu devu, laika grafiku un lietošanas veidu vai lietošanas paņēmienu, kāds vēlams efektivitātes pētījumos;

22.2. ņem vērā, ka farmakokinētikas pētījumi var būt nebūtiski attiecībā uz dažām uzlabotas terapijas zālēm. Ja pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem nav iespējami un noteikt devu un kinētiku klīniskajos pētījumos ir grūti, ir jāparāda:

22.2.1. pētījumi par produkta izplatīšanos un darbību in vivo, tai skaitā šūnu proliferāciju un darbību ilgā laikā, kā arī gēnu preparāta apmērs, izplatīšanās un vēlamās gēnu ekspresijas ilgums;

22.2.2. ka ir veikti un, ja nepieciešams, izstrādāti atbilstoši testi, lai izsekotu šūnu preparātu vai šūnu, kas cilvēkā izpauž vēlamo gēnu, kā arī lai uzraudzītu lietoto vai transficēto šūnu darbību;

22.3. uzlabotas terapijas zāļu efektivitātes un drošības novērtējums, kurā ir iekļauts terapeitiskās procedūras apraksts un novērtējums kopumā īpašiem lietošanas veidiem (piemēram, šūnu transfekcija ex vivo, in vitro manipulācijas vai intervences metodes), kā arī iespējamo saistīto režīmu pārbaudes (tai skaitā imunitāti vājinoša, pretvīrusu, citotoksiskā apstrāde);

22.4. procedūra ir testēta klīniskajā izpētē un ir aprakstīta zāļu aprakstā.

23. Par drošību:

23.1. iekļauti apsvērumi, kas izriet no:

23.1.1. imūnreakcijas uz zālēm;

23.1.2. imūnreakcijas uz ekspresētajiem proteīniem;

23.1.3. imūnās atgrūšanas;

23.1.4. imūndepresijas;

23.1.5. imūnizolācijas mehānismu sabrukšanas;

23.2. tā kā dažas uzlabotas gēnu terapijas zāles un somatisko šūnu terapijas zāles (piemēram, ksenogēno šūnu terapijas un dažas gēnu pārneses zāles) var saturēt daļiņas, kas spēj replicēties, un infekcijas izraisītājus, ir iekļauti novērojumi, vai pacientam neattīstās iespējamas infekcijas, kā arī patoloģiskas komplikācijas pirmsreģistrācijas, kā arī pēcreģistrācijas posmā. Ja nepieciešams, minētā uzraudzība ir attiecināma arī uz cilvēkiem, kuriem ir saskare ar pacientu, kā arī uz veselības aprūpes darbiniekiem;

23.3. ja lieto dažas somatisko šūnu terapijas zāles un dažas gēnu pārneses zāles, pilnībā nevar izslēgt iespējami transmisīvu vielu piemaisījumu risku, ko var samazināt ar 3.modulī aprakstītajiem attiecīgajiem pasākumiem;

23.4. aprakstīti ražošanas procesā iekļautie pasākumi, kas ir papildināti ar testēšanas metodēm, kvalitātes kontroles procesiem un atbilstošām uzraudzības metodēm;

23.5. ir ievērots, ka dažu uzlabotu somatisko šūnu terapijas zāļu lietošana uz laiku vai pastāvīgi var būt atļaujama tikai iestādēs, kurās ir dokumentēta ekspertīze un iekārtas, kas nodrošina īpašu pacientu drošības uzraudzību. Līdzīga pieeja iespējama noteiktām gēnu terapijas zālēm, ko saista ar tādu infekcijas izraisītāju iespējamo risku, kas spēj replicēties;

23.6. ir norādīti ilgstošas uzraudzības aspekti par vēlīnu komplikāciju attīstību;

23.7. ja nepieciešams, ir iesniegts detalizēti izstrādāts riska uzraudzības plāns, iekļaujot klīniskos un laboratorijas datus par pacientu, potenciālos epidemioloģiskos datus un, ja tas ir būtiski, – datus no donora un recipienta audu paraugu arhīviem, kas nodrošina zāļu izsekojamību un ātru reakciju uz šaubīgiem nevēlamiem notikumiem.

5. Īpaši paziņojumi par ksenotransplantācijas zālēm

24. Ar ksenotransplantāciju saprot procedūru, kas ietver no dzīvniekiem iegūtu dzīvu audu vai orgānu, vai ar dzīvām dzīvnieka šūnām, audiem vai orgāniem ex vivo saskarē bijušu cilvēka organisma šķidrumu, šūnu, audu vai orgānu transplantāciju, implantāciju vai infūziju recipientam cilvēkam.

25. Īpaša uzmanība ir pievērsta izejmateriāliem. Sniedz detalizētu informāciju par:

25.1. dzīvnieku izcelsmi;

25.2. lopkopību un aprūpi;

25.3. ģenētiski modificētiem dzīvniekiem –  izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto vai izņemto gēnu īpašības;

25.4. pasākumiem izcelsmes donordzīvnieku infekciju novēršanai un uzraudzībai;

25.5. testēšanu attiecībā uz infekcijas izraisītājiem;

25.6. aprīkojumu;

25.7. izejvielu un neapstrādāto materiālu kontroli;

25.8. izsekojamību.

Veselības ministra vietā – kultūras ministre H.Demakova

 

 

 

 

7.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Zāļu reģistrācijas paplašināšana

Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, par kurām zāļu reģistrācijas īpašnieks iesniedz iesniegumu reģistrācijas paplašināšanai, ir šādas:

1. Izmaiņas, kas saistītas ar aktīvo(-ajām) vielu(-ām):

1.1. aktīvās(-o) vielas(-u) aizstāšana ar citu sāls vai estera kompleksu vai to atvasinājumu (ar to pašu ārstniecisko sastāvdaļu), ja iedarbības un drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.2. aktīvās vielas aizstāšana ar citu izomēru vai citu izomēru maisījumu, maisījuma aizstāšana ar izolētu izomēru (piemēram, racemātu aizstāj ar vienu enantiomēru), ja iedarbības un drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.3. bioloģiskas vielas vai biotehnoloģiska produkta aizstāšana ar vielu, kuras molekulai ir mazliet citāda struktūra. Vektora pārveidošana, kuru izmanto antigēna, kā arī izejmateriāla izgatavošanā (arī jauna izejas (galveno) šūnu banka no cita avota), ja iedarbības un drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.4. jauns ligands vai savienojuma mehānisms radiofarmaceitiskam prepa­rātam;

1.5. izmaiņas ekstraģenta šķīdinātāja vai augu izcelsmes zāļu augu attiecībā, ja iedarbības un drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras.

2. Izmaiņas stiprumā, zāļu formā vai lietošanas veidā:

2.1. izmaiņas biopieejamībā;

2.2. izmaiņas farmakokinētikā (piemēram, atbrīvošanās ātruma pakāpe);

2.3. izmaiņas vai jauna stipruma, kā arī iedarbības pievienošana;

2.4. izmaiņas vai jaunas zāļu formas pievienošana;

2.5. lietošanas veida izmaiņas vai jauna veida pievienošana. Ja zāles ievada parenterāli, norāda ievadīšanas veidu (piemēram, intraarteriāli, intravenozi, intramuskulāri, zemādas).

Veselības ministra vietā – kultūras ministre H.Demakova

 

 

 

 

 

 

8.pielikums

Ministru kabineta

2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376

Nelielas I A un I B tipa izmaiņas

Nacionālajā reģistrācijas procedūrā reģistrētajām zālēm (neattiecas uz zālēm, kuras reģistrē savstarpējā atzīšanas procedūrā un decentralizētā procedūrā) nelielas I A un I B tipa izmaiņas ir šādas:

Nr. p.k.	Izmaiņu nosaukums. Nosacījumi, kas jāievēro		Tips
1.	Izmaiņas, kas saistītas ar zāļu reģistrācijas apliecības īpašnieka nosaukuma vai adreses maiņu		I A
	Nosacījums: zāļu reģistrācijas apliecības īpašnieks paliek tā pati juridiskā persona
2.	Zāļu nosaukuma izmaiņas		I B
	Nosacījums: nosaukumu nevar sajaukt ar esošo zāļu nosaukumiem vai starptautisko nepatentēto nosaukumu
3.	Aktīvās vielas nosaukuma izmaiņas		I A
	Nosacījums: aktīvā viela paliek tā pati
4.	Aktīvās vielas ražotāja nosaukuma un/vai adreses maiņa, ja nav Eiropas Farmakopejas atbilstības sertifikāta		I A
	Nosacījums: ražošanas vieta paliek tā pati
5.	Gatavā produkta ražotāja nosaukuma un/vai adreses maiņa		I A
	Nosacījums: ražošanas vieta paliek tā pati
6.	ATĶ koda izmaiņas		I A
	Nosacījums: izmaiņas pēc Pasaules veselības organizācijas ATĶ koda piešķiršanas vai grozīšanas
7.	Gatavā produkta ražošanas vietas aizstāšana vai jaunas vietas iekļaušana visā ražošanas procesā vai tā daļā:
	7.1. sekundārā iepakošanas vieta visu veidu zāļu formām	Nosacījumi: 1., 2. (sk. turpmāk)	I A
	7.2. primārā iepakošanas vieta
	7.2.1. cietās zāļu formas (piemēram, tabletes un kapsulas)	Nosacījumi: 1., 2., 3., 5.	I A
	7.2.2. mīkstās (pusšķidrās) vai šķidrās zāļu formas	Nosacījumi: 1., 2., 3., 5.	I B
	7.2.3. šķidrās zāļu formas (suspensijas, emulsijas)	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5.	I B
	7.3. visas pārējās ražošanas operācijas, izņemot sērijas izlaidi	Nosacījumi: 1., 2., 4., 5.	I B
	Nosacījumi: 1. Pēdējo triju gadu laikā attiecīgā valsts kompetentā institūcija no Eiropas Ekonomikas zonas valsts vai valsts, kam ar Eiropas Kopienu ir savstarpējas atzīšanas nolīgums par labu ražošanas praksi, ir izdarījusi inspekciju, kuras rezultāti bijuši apmierinoši. 2. Ražošanas vietai ir atbilstoša licence (atļauja ražot zāļu formu vai attiecīgo produktu). 3. Attiecīgais produkts nav sterils. 4. Jaunajā ražošanas vietā pastāv validācijas shēma vai ražošanas validācija ir bijusi sekmīga saskaņā ar esošo protokolu vismaz trijām produkcijas sērijām. 5. Attiecīgais produkts nav bioloģiskas zāles.
8.	Izmaiņas sērijas izlaides nosacījumos un gatavā produkta kvalitātes pārbaudē
	8.1. sērijas pārbaudes (testēšanas) vietas aizstāšana vai jaunas iesaistīšana	Nosacījumi: 2., 3., 4. (sk. turpmāk)	I A
	8.2. ražotāja, kas atbildīgs par sērijas izlaidi, aizstāšana vai pievienošana
	8.2.1. bez sērijas pārbaudes	Nosacījumi: 1., 2.	I A
	8.2.2. ar sērijas pārbaudi	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I A
	Nosacījumi: 1. Par sērijas izlaidi atbildīgajam ražotājam jāatrodas dalībvalstī. 2. Ražošanas vietai piešķirta atbilstoša licence (atļauja). 3. Produkts nav bioloģiskas zāles. 4. Pārbaudes metožu nodošana no vecās uz jauno vietu vai jauno kontroles laboratoriju ir sekmīgi pabeigta.
9.	Jebkuras ražošanas vietas svītrošana (tai skaitā aktīvās vielas, starpprodukta vai gatavā produkta, iepakošanas vietas, par sērijas izlaidi atbildīgā ražotāja vietas, ražošanas vietas, kur notiek sērijas pārbaude)		I A
	Nosacījumu nav
10.	Nelielas izmaiņas aktīvās vielas ražošanas procesā		I B
	Nosacījumi: 1. Nav izmaiņu piemaisījumu kvalitatīvajā vai kvantitatīvajā sastāvā vai fizikālajās un ķīmiskajās īpašībās. 2. Aktīvā viela nav bioloģiska viela. 3. Sintēzes ceļš ir tāds pats, tas nozīmē, starpprodukti ir tie paši. Ja zāles ir augu izcelsmes, nemainās ģeogrāfiskā izcelsme, augu izcelsmes vielas ražošana un ražošanas process
11.	Izmaiņas aktīvās vielas vai starpprodukta sērijas apjomā
	11.1. palielināšana līdz 10 reizēm, salīdzinot ar sākotnējo sērijas apjomu, kāds apstiprināts, piešķirot reģistrāciju	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4. (sk. turpmāk)	I A
	11.2. samazināšana	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5.	I A
	11.3 palielināšana vairāk nekā 10 reizes, salīdzinot ar sākotnējo sērijas apjomu, kāds apstiprināts, piešķirot reģistrāciju	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas ražošanas paņēmienos ir tikai tad, ja vajadzīgs palielinājums (piemēram, dažādu izmēru iekārtu izmantošana). 2. Par vēlamo sērijas apjomu jābūt pieejamiem vismaz divu sēriju analīžu rezultātiem, kas atbilstu specifikācijām. 3. Aktīvā viela nav bioloģiska viela. 4. Izmaiņas neietekmē procesa atkārtojamību. 5. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā vai to iemesls nav ar stabilitāti saistīti apsvērumi.
12.	Izmaiņas aktīvās vielas specifikācijā vai aktīvās vielas ražošanā izmantotā izejmateriāla/starpprodukta/reaģenta specifikācijā
	12.1. stingrāku specifikācijas ierobežojumu noteikšana	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I A
		Nosacījumi: 2., 3.	I B
	12.2. jauna pārbaudes parametra pievienošana šādu vielu specifikācijai
	12.2.1. aktīvā viela	Nosacījumi: 2., 4., 5.	I B
	12.2.2. izejmateriāls/starpprodukts/reaģents, ko izmanto aktīvās vielas ražošanas procesā	Nosacījumi: 2., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas nav radušās, izpildot kādas citas no iepriekšējiem novērtējumiem izrietošas saistības, pārskatot specifikāciju ierobežojumus (piemēram, tās nav izdarītas reģistrācijas pieprasījuma procedūras vai II tipa izmaiņu procedūras laikā). 2. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā. 3. Visām izmaiņām jāatbilst apstiprinātajiem ierobežojumiem. 4. Jaunas testa metodes neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā. 5. Aktīvā viela nav bioloģiska viela.
13.	Izmaiņas aktīvās vielas pārbaudes metodē vai aktīvās vielas ražošanas procesā izmantotā izejmateriāla, starpprodukta vai reaģenta pārbaudes metodēs
	13.1. nelielas izmaiņas apstiprinātajā pārbaudes metodē	Nosacījumi: 1., 2., 3., 5. (sk. turpmāk)	I A
	13.2. citas izmaiņas pārbaudes metodē, arī pārbaudes metodes aizstāšana vai jaunas ieviešana	Nosacījumi: 2., 3., 4., 5.	I B
	Nosacījumi: 1. Analīzes metodei jāpaliek tai pašai (piemēram, pieļaujamas kolonnas garuma vai temperatūras izmaiņas, bet ne citāda kolonna vai metode). Netiek noteikti jauni piemaisījumi. 2. Saskaņā ar attiecīgām vadlīnijām ir veikti atbilstoši (atkārtotas) validācijas pētījumi. 3. Metodes validācijas rezultātiem jāpierāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz līdzvērtīga iepriekšējai. 4. Jaunas pārbaudes metodes neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā. 5. Aktīvā viela, izejmateriāls, starpprodukts vai reaģents nav bioloģiska viela.
14.	Izmaiņas, kas saistītas ar aktīvās vielas ražotāju vai aktīvās vielas ražošanas procesā izmantoto izejmateriālu/reaģentu/starpproduktu ražotāju, ja nav Eiropas Farmakopejas atbilstības sertifikāta
	14.1. izmaiņas, kas saistītas ar jau apstiprināta ražotāja atrašanās vietu (aizstāšana vai jaunas vietas iekļaušana)	Nosacījumi: 1., 2., 4. (sk. turpmāk)	I B
	14.2. jauns ražotājs (aizstāšana vai jauna ražotāja iekļaušana)	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Specifikācijas (arī pārbaudes ražošanas gaitā, visu materiālu analīzes metodes), ražošanas metode (arī sērijas apjoms) un sīki izstrādāts sintēzes veids ir identiski jau apstiprinātajiem. 2. Ja procesā tiek izmantoti cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes materiāli, ražotājs nesadarbojas ar jaunu piegādātāju, kas jāpārbauda attiecībā uz vīrusu drošību vai atbilstību Eiropas Komisijas Norādījumiem par to, kā samazināt risku pārnēsāt dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas izraisītājus ar cilvēkiem paredzētām vai veterinārām zālēm (pēdējai redakcijai). 3. Pašreizējais vai jaunais aktīvās vielas ražotājs neizmanto aktīvās vielas pamatlietu. 4. Izmaiņas neattiecas uz zālēm, kas satur bioloģiski aktīvu vielu.
15.	Jauna vai atjaunināta Eiropas Farmakopejas atbilstības sertifikāta iesniegšana par aktīvo vielu vai izejmateriālu, reaģentu vai starpproduktu, ko izmanto aktīvās vielas ražošanas procesā
	15.1. no pašreiz apstiprināta ražotāja	Nosacījumi: 1., 2., 4. (sk. turpmāk)	I A
	15.2. no jauna ražotāja (aizstāšana vai jauna ražotāja iekļaušana)
	15.2.1. sterila viela	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I B
	15.2.2. citas vielas	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I A
	Nosacījumi: 1. Gatavā produkta kvalitātes specifikācijas, gatavo produktu izlaižot, un uzglabāšanas laika specifikācijas nemainās. 2. Nemainīgas papildu specifikācijas (papildus Eiropas Farmakopejai) piemaisījumiem un produkta specifiskajām prasībām (piemēram, daļiņas izmērs, polimorfa forma). 3. Ja Eiropas Farmakopejas atbilstības sertifikātā nav iekļauts atkārtotas pārbaudes termiņš vai netiek sniegti dati, kas apliecina atkārtotas pārbaudes termiņu, aktīvo vielu testē tieši pirms lietošanas. 4. Aktīvās vielas, izejmateriāla, reaģenta, starpprodukta ražošanas procesā netiek izmantoti cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes materiāli, kuriem jāpārbauda dati par vīrusu drošību.
16.	Jauna vai atjaunota Eiropas Farmakopejas TSE atbilstības sertifikāta iesniegšana apstiprinātam ražotājam un apstiprinātam ražošanas procesam par aktīvo vielu vai izejmateriālu, reaģentu vai starpproduktu, ko izmanto aktīvās vielas ražošanas procesā
	16.1. vielas	Nosacījumu nav.	I A
17.	Izmaiņas:
	17.1. aktīvās vielas atkārtotas pārbaudes termiņā	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I B
	17.2. aktīvās vielas uzglabāšanas noteikumos	Nosacījumi: 1., 2.	I B
	Nosacījumi: 1. Stabilitātes pētījumi veikti saskaņā ar apstiprināto protokolu. Pētījumu datiem jāpierāda, ka joprojām tiek ievērotas noteiktās atbilstošās specifikācijas. 2. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā vai to iemesls nav stabilitātes apsvērumi. 3. Aktīvā viela nav bioloģiska viela.
18.	Palīgvielas aizstāšana ar salīdzināmu palīgvielu.		I B
	Nosacījumi: 1. Palīgvielai ir tādas pašas funkcionālās īpašības. 2. Jaunā produkta šķīšanas profils, ko nosaka vismaz divām eksperimentālām sērijām, ir pielīdzināms iepriekšējam (salīdzināmībā nav būtisku atšķirību, sk. “Norādījumi par biopieejamību un bioekvivalenci” (II pielikums); attiecīgā gadījumā šajos norādījumos par cilvēkiem paredzētām zālēm minētie principi jāņem vērā arī attiecībā uz veterinārajām zālēm). Ja augu izcelsmes zālēm šķīdības testus nevar izdarīt, jaunā produkta sabrukšanas laiks ir pielīdzināms iepriekšējam. 3. Jaunajā palīgvielā netiek izmantoti cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes materiāli, kuriem jāpārbauda dati par vīrusu drošību. 4. Neattiecas uz zālēm, kas satur bioloģiski aktīvu vielu. 5. Vismaz divām eksperimentālām vai rūpnieciskām sērijām saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm uzsākti stabilitātes pētījumi, un pieprasījuma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti apmierinoši dati par stabilitāti, kā arī apliecinājums, ka šie pētījumi tiks pabeigti. Datus (norādot ierosināto rīcību) nekavējoties iesniedz kompetentajām iestādēm, ja tie apstiprinātā uzglabāšanas laika beigās neatbilst vai, iespējams, neatbilst specifikācijām.
19.	Palīgvielas specifikācijas izmaiņas
	19.1. stingrāku specifikācijas ierobežojumu noteikšana	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I A
		Nosacījumi: 2., 3.	I B
	19.2. jauna pārbaudes parametra pievienošana specifikācijai	Nosacījumi: 2., 4., 5.	I B
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas nav radušās, izpildot kādas citas no iepriekšējiem novērtējumiem izrietošas saistības (piemēram, tās nav izdarītas reģistrācijas pieprasījuma procedūras vai II tipa izmaiņu procedūras laikā). 2. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā. 3. Visām izmaiņām jāatbilst apstiprinātajiem ierobežojumiem. 4. Jaunā testa metodes neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā. 5. Izmaiņas neattiecas uz vakcīnas palīgvielu vai bioloģisku palīgvielu.
20.	Izmaiņas palīgvielas pārbaudes metodē
	20.1. nelielas izmaiņas apstiprinātā pārbaudes metodē	Nosacījumi: 1., 2., 3., 5. (sk. turpmāk)	I A
	20.2. nelielas izmaiņas apstiprinātā bioloģiskas palīgvielas pārbaudes metodē	Nosacījumi: 1., 2., 3.	I B
	20.3. citas izmaiņas pārbaudes metodē, ieskaitot apstiprinātas pārbaudes metodes aizstāšanu ar jaunu pārbaudes metodi	Nosacījumi: 2., 3., 4., 5.	I B
	Nosacījumi: 1. Analīzes metodei jāpaliek tai pašai (piemēram, pieļaujamas kolonnas garuma vai temperatūras izmaiņas, bet ne citāda kolonna vai metode). Netiek noteikti jauni piemaisījumi. 2. Saskaņā ar attiecīgām vadlīnijām ir veikti atbilstoši (atkārtotas) validācijas pētījumi. 3. Metodes validācijas rezultātiem jāpierāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz līdzvērtīga iepriekšējai metodei. 4. Jaunā pārbaudes metode neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā. 5. Viela nav bioloģiska palīgviela.
21.	Jauna vai atjaunota Eiropas Farmakopejas atbilstības sertifikāta iesniegšana par palīgvielu
	21.1. no pašreiz apstiprināta ražotāja	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I A
	21.2. no jauna ražotāja (aizstāšana vai jauna ražotāja iekļaušana)
	21.2.1. sterila viela	Nosacījumi: 1., 2., 3.	I B
	21.2.2. citas vielas	Nosacījumi: 1., 2., 3.	I A
	Nosacījumi: 1. Gatavā produkta kvalitātes specifikācijas, gatavo produktu izlaižot, un uzglabāšanas laika specifikācijas nemainās. 2. Nemainīgas papildu specifikācijas (papildus Eiropas Farmakopejai) produktam ar specifiskām prasībām (piemēram, daļiņas izmērs, polimorfa forma). 3. Palīgvielas ražošanas procesā netiek izmantoti cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes materiāli, kuriem jāpārbauda dati par vīrusu drošību.
22.	Jauna vai atjaunināta Eiropas Farmakopejas TSE atbilstības sertifikāta iesniegšana par palīgvielu
	22.1. no pašreiz apstiprināta ražotāja vai jauna ražotāja (aizstāšana vai jauna iesaistīšana)	Nosacījumu nav	I A
23.	Izmaiņas, kas saistītas ar palīgvielas vai reaģenta izcelsmi: tāda produkta, kas var radīt TSE risku, aizstāšana ar augu vai sintētisku materiālu
	23.1. palīgviela vai reaģents, ko izmanto, ražojot bioloģiski aktīvu vielu vai gatavu produktu, kas satur bioloģiski aktīvu vielu	Nosacījumi: (sk. turpmāk)	I B
	23.2. citi gadījumi	Nosacījumi: (sk. turpmāk)	I A
	Nosacījums: palīgvielas un gatavā produkta kvalitātes specifikācijas, gatavo produktu izlaižot, un uzglabāšanas laikā specifikācijas nemainās
24.	Izmaiņas sintēzē vai farmakopejā neietilpstošas palīgvielas atgūstamībā (ja aprakstīts dokumentācijā)		I B
	Nosacījumi: 1. Specifikācijas netiek nelabvēlīgi ietekmētas, nav izmaiņu piemaisījumu kvalitatīvajā vai kvantitatīvajā sastāvā vai fizikālajās un ķīmiskajās īpašībās. 2. Palīgviela nav bioloģiska viela.
25.	Izmaiņas, kas izdarāmas, lai panāktu atbilstību Eiropas Farmakopejai vai dalībvalsts nacionālajai farmakopejai
	25.1. izmaiņas iepriekš Eiropas Farmakopejā neiekļautas vielas specifikācijā(-ās), kas izdarāmas, lai panāktu atbilstību Eiropas Farmakopejai vai dalībvalsts nacionālajai farmakopejai
	25.1.1. aktīvā viela	Nosacījumi: 1., 2. (sk. turpmāk)	I B
	25.1.2. palīgviela	Nosacījumi: 1., 2.	I B
	25.2. izmaiņas, kas izdarāmas, lai panāktu atbilstību Eiropas Farmakopejas vai dalībvalsts nacionālās farmakopejas attiecīgajai atjauninātajai monogrāfijai
	25.2.1. aktīvā viela	Nosacījumi: 1., 2.	I A
	25.2.2. palīgviela	Nosacījumi: 1., 2.	I A
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas izdara tikai tādēļ, lai panāktu atbilstību farmakopejai. 2. Nemainītas specifikācijas (papildu farmakopejai) produkta specifiskajām īpašībām (piemēram, daļiņas izmērs, polimorfa forma).
26.	Izmaiņas gatavā produkta primārā iepakojuma specifikācijā
	26.1. stingrāku specifikācijas ierobežojumu noteikšana	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I A
		Nosacījumi: 2., 3.	I B
	26.2. jauna pārbaudes parametra pievienošana	Nosacījumi: 2., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas nav radušās, izpildot kādas citas no iepriekšējiem novērtējumiem izrietošas saistības – pārskatīt specifikāciju ierobežojumus (piemēram, tās nav izdarītas reģistrācijas pieprasījuma procedūras vai II tipa izmaiņu procedūras laikā). 2. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā. 3. Visām izmaiņām jāatbilst apstiprinātajiem ierobežojumiem. 4. Neviena jaunā pārbaudes metode neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā.
27.	Izmaiņas, kas saistītas ar gatavā produkta primārā iepakojuma pārbaudes metodi
	27.1. nelielas izmaiņas apstiprinātajā pārbaudes metodē	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I A
	27.2. citas izmaiņas pārbaudes metodē, tajā skaitā pārbaudes metodes aizstāšana vai jaunas ieviešana	Nosacījumi: 2., 3., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Analīzes metodei jāpaliek tai pašai (piemēram, pieļaujamas kolonnas garuma vai temperatūras izmaiņas, bet ne citāda veida kolonna vai metode). 2. Saskaņā ar attiecīgām vadlīnijām veikti atbilstoši (atkārtotas) validācijas pētījumi. 3. Metodes validācijas rezultātiem jāpierāda, ka pārbaudes metode ir vismaz līdzvērtīga iepriekšējai metodei. 4. Neviena jauna pārbaudes metode neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā.
28.	Izmaiņas, kas saistītas ar jebkuru (primārā) iepakojuma daļas materiālu, kas nesaskaras ar gatavo produktu (piemēram, noņemama vāciņa krāsa, krāsu koda gredzeni uz ampulām, adatu aizsargu maiņa (izmantota citāda plastmasa)).		I A
	Nosacījums: izmaiņas neskar iesaiņojuma materiāla pamatkomponentu, kas ietekmē gatavā produkta piegādi, lietošanu, drošību vai stabilitāti
29.	Izmaiņas, kas saistītas ar primārā iepakojuma materiāla kvalitatīvo un/vai kvantitatīvo sastāvu
	29.1. mīkstās (pusšķidrās) un šķidrās zāļu formas	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4. (sk. turpmāk)	I B
	29.2. visas pārējās zāļu formas	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I A
		Nosacījumi: 1., 3., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Attiecīgais produkts nav bioloģisks vai sterils produkts. 2. Izmaiņas attiecas tikai uz to pašu iepakojuma veidu un materiālu (piemēram, tablešu plāksnītes (blisteri) aizstāj ar citu tablešu plāksnīti). 3. Ierosinātajam iepakojuma materiālam īpašību ziņā jābūt vismaz līdzvērtīgam apstiprinātajam materiālam. 4. Vismaz divām eksperimentālām vai rūpnieciskām sērijām saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm ir uzsākti attiecīgi stabilitātes pētījumi, un pieprasījuma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti dati par stabilitāti. Tiek apliecināts, ka šie pētījumi tiks pabeigti un dati (norādot ierosināto rīcību) nekavējoties iesniegti kompetentajām iestādēm, ja tie apstiprinātā uzglabāšanas laika beigās neatbilst vai, iespējams, neatbilst specifikācijām.
30.	Izmaiņas, kas saistītas ar iepakojuma komponentu vai ierīču piegādātāju (aizstāšana, jauna piegādātāja iesaistīšana vai svītrošana) (ja minēts dokumentācijā), izņemot dozētas devas inhalatora krājtelpas
	30.1. piegādātāja svītrošana	Nosacījumi: 1. (sk. turpmāk)	I A
	30.2. piegādātāja aizstāšana vai jauna piegādātāja iesaistīšana	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Iepakojuma komponents vai ierīce netiek svītrota. 2. Iepakojuma komponentu vai ierīces kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs nemainās. 3. Specifikācijas un kvalitātes pārbaudes metode ir vismaz līdzvērtīga. 4. Sterilizācijas metode un apstākļi nemainās (attiecīgā gadījumā).
31.	Izmaiņas testos, ko izdara ražošanas gaitā, vai ierobežojumos, kurus piemēro zāļu ražošanas laikā
	31.1. stingrāku ražošanas procesa ierobežojumu noteikšana	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I A
	31.2. jaunu pārbaužu un ierobežojumu iekļaušana	Nosacījumi: 2., 3.	I B
		Nosacījumi: 2., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas nav radušās, izpildot kādas citas no iepriekšējiem novērtējumiem izrietošas saistības (piemēram, tās nav izdarītas reģistrācijas pieprasījuma procedūras vai II tipa izmaiņu procedūras laikā). 2. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā vai to iemesls nav stabilitātes apsvērumi. 3. Visām izmaiņām jāatbilst apstiprinātajiem ierobežojumiem. 4. Jaunas pārbaudes metodes neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā.
32.	Gatavā produkta sērijas apjoma izmaiņas
	32.1. palielināšana līdz 10 reizēm salīdzinājumā ar sākotnējo sērijas apjomu, kāds apstiprināts, piešķirot reģistrāciju	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5. (sk. turpmāk)	I A
	32.2. samazināšana līdz 10 reizēm	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5., 6.	I A
	32.3. citi gadījumi	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7.	I B
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas neietekmē produkta atkārtojamību un/vai viendabīgumu. 2. Izmaiņas attiecas tikai uz zāļu formām ar ātru aktīvās vielas atbrīvošanos iekšķīgai lietošanai un nesterilām šķidrām formām. 3. Ražošanas metodes, kā arī ražošanas gaitā veikto pārbaužu izmaiņas ir tikai tādas, kas nepieciešamas sērijas apjoma izmaiņu dēļ (piemēram, citāda izmēra aprīkojums). 4. Pastāv validācijas shēma vai ražošanas validācija bijusi apmierinoša saskaņā ar esošo protokolu vismaz trim sērijām, kuru apjoms saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm atbilst jaunajam ierosinātajam sērijas apjomam. 5. Neattiecas uz zālēm, kas satur bioloģiski aktīvu vielu. 6. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā vai to iemesls nav stabilitātes apsvērumi. 7. Vismaz vienai eksperimentālai vai rūpnieciskai sērijai saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm uzsākti stabilitātes pētījumi, un pieprasījuma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti dati par stabilitāti. Tiek apliecināts, ka šie pētījumi tiks pabeigti un dati (norādot ierosināto rīcību) nekavējoties iesniegti kompetentajām iestādēm, ja tie apstiprinātā uzglabāšanas laika beigās neatbilst vai, iespējams, neatbilst specifikācijām.
33.	Nelielas izmaiņas gatavā produkta ražošanā		I B
	Nosacījumi: 1. Kopumā ražošanas principi nemainās. 2. Jaunajā procesā iegūst identisku produktu gan kvalitātes, gan drošības un efektivitātes ziņā. 3. Zāles nesatur bioloģiski aktīvu vielu. 4. Ja izmaiņas saistītas ar sterilizācijas procesu, tās attiecas tikai uz standarta farmakopejas ciklu. 5. Vismaz vienai eksperimentālai vai rūpnieciskai sērijai saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm uzsākti attiecīgi stabilitātes pētījumi, un pieprasījuma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti dati par stabilitāti. Tiek apliecināts, ka šie pētījumi tiks pabeigti un dati (norādot ierosināto rīcību) nekavējoties iesniegti kompetentajām iestādēm, ja tie apstiprinātā uzglabāšanas laika beigās neatbilst vai, iespējams, neatbilst specifikācijām.
34.	Izmaiņas krāsvielas sistēmā vai aromatizētāju sistēmā, ko pašreiz izmanto gatavajam produktam
	34.1. viena vai vairāku komponentu samazināšana vai svītrošana
	34.1.1. krāsvielu sistēma	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 7. (sk. turpmāk)	I A
	34.1.2. aromatizētāju sistēma	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 7.	I A
	34.2. viena vai vairāku komponentu palielināšana, pievienošana vai aizstāšana
	34.2.1. krāsvielu sistēma	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7.	I B
	34.2.2. aromatizētāju sistēma	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7.	I B
	Nosacījumi: 1. Nemainās zāļu formas funkcionālās īpašības (piemēram, sairšanas laiks, šķīšanas profils). 2. Visas nelielās sastāva korekcijas, ko izdara, lai saglabātu kopējo svaru, jāveic ar palīgvielu, kas tobrīd veido lielāko daļu no gatavā produkta sastāva. 3. Gatavā produkta specifikācija ir tikai atjaunota attiecībā uz izskatu, smaržu, garšu un attiecīgajā gadījumā -  uz identifikācijas testa svītrošanu vai iekļaušanu.
	4. Vismaz divām eksperimentālām vai rūpnieciskām sērijām saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm uzsākti stabilitātes pētījumi (ilgtermiņa un paātrināti), un pieprasījuma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti apmierinoši dati par stabilitāti, kā arī apliecinājums, ka šie pētījumi tiks pabeigti. Datus (kopā ar ierosināto rīcību) nekavējoties iesniedz kompetentajām iestādēm, ja tie apstiprinātā uzglabāšanas laika beigās neatbilst vai, iespējams, neatbilst specifikācijām. Turklāt attiecīgos gadījumos jāveic fotostabilitātes testēšana. 5. Visām jaunām sastāvdaļām jāatbilst šo noteikumu 1.pielikumam “Krāsvielas, kuras atļauts pievienot zālēm”. 6. Jaunās sastāvdaļas nesatur cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes materiālus, kuriem jāpārbauda dati par vīrusu drošību vai atbilstību Norādījumiem par to, kā samazināt risku pārnēsāt dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas izraisītājus ar cilvēkiem paredzētām vai veterinārām zālēm (pēdējai redakcijai).
35.	Tablešu apvalka svara vai kapsulu apvalka svara izmaiņas
	35.1. zāļu formas ar ātru aktīvās vielas atbrīvošanos iekšķīgai lietošanai	Nosacījumi: 1., 3., 4. (sk. turpmāk)	I A
	35.2. zarnās šķīstošās, modificētās vai ilgstošās darbības zāļu formas	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Jaunā produkta šķīšanas profils, kas noteikts vismaz divām eksperimentālām sērijām, ir pielīdzināms iepriekšējam. Ja augu izcelsmes zālēm šķīdības testus nevar izdarīt, jaunā produkta sabrukšanas laiks ir pielīdzināms iepriekšējam. 2. Apvalks nav darbības mehānisma izšķirīgais faktors. 3. Gatavā produkta specifikācija ir tikai atjaunota attiecībā uz svaru un izmēru. 4. Vismaz divām eksperimentālām vai rūpnieciskām sērijām saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm uzsākti stabilitātes pētījumi, un pieprasījuma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā gūti apmierinoši dati par stabilitāti, kā arī apliecinājums, ka šie pētījumi tiks pabeigti. Datus (norādot ierosināto rīcību) nekavējoties iesniedz kompetentajām iestādēm, ja tie apstiprinātā uzglabāšanas laika beigās neatbilst vai, iespējams, neatbilst specifikācijām.
36.	Iepakojuma vai aizvākojuma formas vai izmēra izmaiņas
	36.1. sterilas zāļu formas un bioloģiskās zāles	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I B
	36.2. pārējās zāļu formas	Nosacījumi: 1., 2., 3.	I A
	Nosacījumi: 1. Iepakojuma kvalitatīvais vai kvantitatīvais sastāvs nemainās. 2. Izmaiņas neskar iepakojuma materiāla pamatkomponentu, kas ietekmē gatavā produkta piegādi, lietošanu, drošību vai stabilitāti. 3. Ja izmaiņas saistītas ar gāzes tilpumu vai virsmas laukuma un tilpuma attiecību, vismaz divām (attiecībā uz bioloģiskajām zālēm – trijām) eksperimentālām vai rūpnieciskām sērijām saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm ir uzsākti stabilitātes pētījumi, un pieprasījuma iesniedzēja rīcībā ir vismaz triju mēnešu laikā (attiecībā uz bioloģiskajām zālēm – sešu mēnešu laikā) gūti dati par stabilitāti. Tiek apliecināts, ka šie pētījumi tiks pabeigti un dati (kopā ar ierosināto rīcību) nekavējoties iesniegti kompetentajām iestādēm, ja tie apstiprinātā uzglabāšanas laika beigās neatbilst vai, iespējams, neatbilst specifikācijām.
37.	Izmaiņas gatavā produkta specifikācijā
	37.1. stingrāku specifikācijas ierobežojumu noteikšana	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk).	I A
		Nosacījumi: 2., 3.	I B
	37.2. jauna pārbaudes metodes parametra pievienošana	Nosacījumi: 2., 4., 5.	I B
	Nosacījumi: 1. Izmaiņas nav radušās, izpildot kādas citas no iepriekšējiem novērtējumiem izrietošas saistības pārskatīt specifikāciju ierobežojumus (piemēram, tās nav izdarītas reģistrācijas pieprasījuma procedūras vai II tipa izmaiņu procedūras laikā). 2. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā. 3. Visām izmaiņām jāatbilst apstiprinātajiem ierobežojumiem. 4. Neviena jauna pārbaudes metode neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā. 5. Pārbaudes metode neattiecas uz bioloģiski aktīvu vielu vai bioloģisku palīgvielu zālēs.
38.	Izmaiņas, kas saistītas ar gatavā produkta pārbaudes metodi
	38.1. nelielas izmaiņas apstiprinātajā pārbaudes metodē	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4., 5. (sk. turpmāk)	I A
	38.2. nelielas izmaiņas apstiprinātā bioloģiski aktīvas vielas vai bioloģiskas palīgvielas pārbaudes metodē	Nosacījumi: 1., 2., 3., 4.	I B
	38.3. citas izmaiņas pārbaudes metodē, ieskaitot pārbaudes metodes aizstāšanu vai jaunas ieviešanu	Nosacījumi: 2., 3., 4., 5.	I B
	Nosacījumi: 1. Analīzes metodei jāpaliek tai pašai (piemēram, pieļaujamas kolonnas garuma vai temperatūras izmaiņas, bet ne citāda kolonna vai metode). 2. Saskaņā ar attiecīgām vadlīnijām ir veikti atbilstoši (atkārtotas) validācijas pētījumi. 3. Metodes validācijas rezultātiem jāpierāda, ka jaunā testa procedūra ir vismaz līdzvērtīga iepriekšējai metodei. 4. Neviena jauna pārbaudes metode neattiecas uz jauniem nestandarta paņēmieniem vai standarta paņēmieniem, ko izmanto jaunā veidā. 5. Pārbaudes metode neattiecas uz bioloģiski aktīvu vielu vai bioloģisku palīgvielu zālēs.
39.	Izmaiņas, kas saistītas ar iespiedumiem, reljefiem vai citādiem marķējumiem, vai šādu izmaiņu ieviešana (izņemot dalījuma līnijas) uz tabletēm vai uzrakstos uz kapsulām, ieskaitot zāļu marķēšanā lietojamās krāsvielas aizstāšanu vai pievienošanu		I A
	Nosacījumi: 1. Gatavā produkta kvalitātes specifikācijas, gatavo produktu izlaižot, un uzglabāšanas laika specifikācijas nav mainītas (izņemot izskatu). 2. Visām jaunajām krāsvielām jāatbilst attiecīgajiem normatīvajiem aktiem.
40.	Izmaiņas, kas saistītas ar tablešu, kapsulu, supozitoriju vai pesāriju izmēru, nemainoties kvalitatīvajam un kvantitatīvajam sastāvam un kopējai masai
	40.1. zarnās šķīstošas, pārveidotas vai ilgstošas darbības zāļu formas un dalāmās tabletes	Nosacījumi: 1., 2. (sk. turpmāk).	I B
	40.2. visas pārējās tabletes, kapsulas, supozitoriji un pesāriji	Nosacījumi: 1., 2.	I A
	Nosacījumi: 1. Pārveidotā produkta šķīšanas profils ir pielīdzināms iepriekšējam. Ja augu izcelsmes zālēm šķīdības testus nevar izdarīt, jaunā produkta sabrukšanas laiks ir pielīdzināms iepriekšējam. 2. Zāļu kvalitātes specifikācijas, gatavo produktu izlaižot, un uzglabāšanas laika specifikācijas nav mainītas (izņemot izmēru).
41.	Gatavā produkta iepakojuma lieluma izmaiņas
	41.1. izmaiņas, kas saistītas ar vienību skaitu (piemēram, tabletes, ampulas) vienā iepakojumā
	41.1.1. izmaiņas, kas saistītas ar apstiprināto iepakojuma lielumu	Nosacījumi: 1., 2. (sk. turpmāk)	I A
	41.1.2. izmaiņas, kas saistītas ar neapstiprināto iepakojuma lielumu	Nosacījumi: 1., 2.	I B
	41.2. neparenterālu daudzdevu produktu pildījuma svara un tilpuma izmaiņas	Nosacījumi: 1., 2.	I B
	Nosacījumi: 1. Jaunajam iepakojuma lielumam jāatbilst zāļu devām un ārstēšanas ilgumam, kas apstiprināts zāļu aprakstā. 2. Primārā iepakojuma materiāls nemainās.
42.	Izmaiņas:
	42.1. gatavā produkta uzglabāšanas laiks
	42.1.1. iepakots pārdošanai	Nosacījumi: 1., 2., 3. (sk. turpmāk)	I B
	42.1.2. pēc pirmās atvēršanas	Nosacījumi: 1., 2.	I B
	42.1.3. pēc atšķaidīšanas vai šķīdināšanas	Nosacījumi: 1., 2.	I B
	42.2. gatavā produkta vai atšķaidītā/šķīdinātā produkta uzglabāšanas nosacījumi	Nosacījumi: 1., 2., 4.	I B
	Nosacījumi: 1. Stabilitātes pētījumi veikti saskaņā ar apstiprināto protokolu. Pētījumu datiem jāpierāda, ka joprojām tiek ievērotas noteiktās atbilstošās specifikācijas. 2. Izmaiņas nav izraisījuši neparedzēti notikumi ražošanas laikā vai to iemesls nav stabilitātes apsvērumi. 3. Uzglabāšanas laiks nepārsniedz piecus gadus. 4. Produkts nav bioloģiskas zāles.
43.	Mērierīces vai ievadīšanas ierīces, kas nav tiešā iepakojuma neatņemama sastāvdaļa, pievienošana, aizstāšana vai izslēgšana (izņemot dozētas devas inhalatora krājtelpas)
	43.1. cilvēkiem paredzētās zāles
	43.1.1. pievienošana vai aizstāšana	Nosacījumi: 1., 2. (sk. turpmāk)	I A
	43.1.2. izslēgšana	Nosacījums: 3.	I B
	Nosacījumi: 1. Ierosinātajai mērierīcei precīzi jānomēra attiecīgā produkta vajadzīgā deva atbilstoši apstiprinātajām zāļu devām, un šādu pētījumu rezultātiem jābūt pieejamiem. 2. Jaunā ierīce ir saderīga ar zālēm. 3. Zāles joprojām var precīzi nomērīt.

Piezīmes.

1. Nosacījumi, kas attiecībā uz konkrētajām izmaiņām jāizpilda, lai tiktu ievērotas I A tipa vai I B tipa procedūras, norādīti katrai apakškategorijai un uzskaitīti aiz katras izmaiņas.

2. Par visām pārējām izmaiņām jāiesniedz pieprasījums izmaiņu apstiprināšanai par visām izrietošajām vai paralēlajām izmaiņām, kas var būt saistītas ar izmaiņām, par kurām iesniegts pieprasījums izmaiņu apstiprināšanai, skaidri norādot saistību starp šīm izmaiņām.

3. Attiecībā uz paziņojumiem, kam pievienots Eiropas Farmakopejas atbilstības sertifikāts, un gadījumā, ja izmaiņas attiecas uz dokumentāciju, kas iesniegta sertifikāta iegūšanai, šīm izmaiņām vajadzīgie dokumenti jāiesniedz Eiropas Zāļu kvalitātes direktorātā (EDQM). Ja pēc šo izmaiņu novērtēšanas sertifikāts tiek pārstrādāts, jāatjauno visas attiecīgās reģistrācijas apliecības (reģistrācijas dokumentācija). Daudzos gadījumos to var izdarīt, paziņojot par I A tipa izmaiņām.

4. Bioloģiskās zāles ir preparāts, kurā aktīvā viela ir bioloģiska viela. Bioloģisku vielu ražo vai ekstraģē no bioloģiska avota, un tās apraksta un kvalitātes noteikšanai jāveic fizikāli, ķīmiski un bioloģiski testi, kā arī jākontrolē ražošanas process. Par bioloģiskajām zālēm uzskata imunoloģiskos preparātus un no cilvēka asinīm un plazmas iegūtās zāles.

5. Izmaiņas olbaltumvielas nesaturoša komponenta ražošanas procesā biotehnoloģijas posma ieviešanas dēļ var izdarīt saskaņā ar I tipa izmaiņu 15. vai 20.nosacījumu. Šīs konkrētās izmaiņas neskar citas šajā pielikumā uzskaitītās izmaiņas, ko var piemērot konkrētajā gadījumā. Minētais neattiecas uz biotehnoloģiskajā procesā iegūtu olbaltumvielas saturošu komponentu ieviešanu zāļu sastāvā centralizētai reģistrācijai pakļautajām zālēm, uz ko attiecas Eiropas Komisijas 2003.gada 3.jūnija Regula (EK) Nr.1085/2003 par izmaiņu izskatīšanu cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļaujas nosacījumos, uz ko attiecas Regula, ar ko nosaka Kopienas procedūru tam, kā apstiprināt un pārraudzīt zāles, kuras paredzētas izmantošanai cilvēkiem un veterinārijā, un ar ko nodibina Eiropas Zāļu aģentūru.

6. Zāļu valsts aģentūrai nav jāpaziņo par atjaunoto Eiropas Farmakopejas vai dalībvalsts farmakopejas monogrāfiju, ja atbilstība atjaunotajai monogrāfijai tiek panākta sešu mēnešu laikā pēc tās publicēšanas un reģistrētu zāļu dokumentācijā ir atsauce uz pašreizējo redakciju.

7. Šajā pielikumā minētā testa procedūra nozīmē to pašu, ko analītiskā procedūra, un ierobežojumi nozīmē to pašu, ko pieņemšanas kritēriji.

Veselības ministra vietā – kultūras ministre H.Demakova