Ministru kabineta noteikumi Nr.589

Rīgā 2010.gada 29.jūnijā (prot. Nr.33 24.§)

Grozījumi Ministru kabineta 2006.gada 9.maija noteikumos Nr.376 "Zāļu reģistrēšanas kārtība"

Izdoti saskaņā ar Farmācijas likuma 5.panta 3.punktu

Izdarīt Ministru kabineta 2006.gada 9.maija noteikumos Nr.376 "Zāļu reģistrēšanas kārtība" (Latvijas Vēstnesis, 2006, 97.nr.; 2007, 137.nr.; 2008, 117.nr.; 2009, 178.nr.; 2010, 80.nr.) šādus grozījumus:

1. Papildināt noteikumus ar 3.11.apakšpunktu šādā redakcijā:

"3.11. jebkādām jaunieviestās terapijas zālēm, kā noteikts Eiropas Parlamenta un Padomes 2007.gada 13.novembra Regulas (EK) Nr.1394/2007 par uzlabotas terapijas zālēm, un ar ko groza Direktīvu 2001/83/EK un Regulu (EK) Nr.726/2004 (turpmāk – Eiropas Parlamenta un Padomes regula Nr.1394/2007), 28.panta 2.punkta pirmajā rindkopā."

2. Svītrot 4.5.3.apakšpunktu.

3. Izteikt 4.5.4.apakšpunktu šādā redakcijā:

"4.5.4. jaunieviestās terapijas zāles, kas minētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/2007 2.pantā;".

4. Papildināt noteikumus ar 17.¹ un 17.² punktu šādā redakcijā:

"17.¹ Jaunieviestās terapijas zālēm papildinformācija marķējumā uz sekundārā un primārā iepakojuma atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/2007 11.pantam. Papildus uz primārā iepakojuma norāda informāciju atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/2007 12.panta "a" un "b" apakšpunktam.

17.² Jaunieviestās terapijas zālēm informācija lietošanas instrukcijā atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/2007 13.pantam."

5. Papildināt noteikumus ar 21.¹ punktu šādā redakcijā:

"21.¹ Jaunieviestās terapijas zāļu aprakstā iekļauj informāciju, kas atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/2007 10.pantam."

6. Izteikt 27.punktu šādā redakcijā:

"27. Reģistrācijas dokumentāciju jaunieviestās terapijas zālēm, kas minētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/2007 2.pantā, iesniegšanai Eiropas Zāļu aģentūrā sagatavo atbilstoši šo noteikumu 6.pielikumam, ņemot vērā, ka:

27.1. gēnu terapijas zāles ir bioloģiskas zāles (nav vakcīnas pret infekcijas slimībām), kurām raksturīgas šādas īpašības:

27.1.1. to sastāvā ir aktīvā viela, kura satur rekombinēto nukleīnskābi vai sastāv no tās un kuru lieto vai ievada cilvēkiem, lai regulētu, labotu, aizstātu, pievienotu vai dzēstu gēnu sekvenci;

27.1.2. to terapeitiskais, profilaktiskais vai diagnostikas efekts ir tieši saistīts ar tajās esošās rekombinētās nukleīnskābes sekvenci vai šīs sekvences ģenētiskās ekspresijas produktu;

27.2. somatisko šūnu terapijas zāles ir bioloģiskas zāles, kurām raksturīgas šādas īpašības:

27.2.1. tās sastāv no šūnām vai audiem, ar kuriem ir veiktas būtiskas manipulācijas (nav manipulācijas, kas minētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/2007 I pielikumā), lai mainītu bioloģiskos raksturlielumus, fizioloģiskās funkcijas vai struktūras īpašības, kas būtiskas saistībā ar paredzēto klīnisko izmantojumu, vai no šūnām un audiem, kurus nav paredzēts lietot tai pašai būtiskajai funkcijai saņēmēja un donora organismā;

27.2.2. tās tiek pozicionētas kā zāles, kuras lieto vai ievada cilvēkiem slimības ārstēšanas, profilakses vai diagnosticēšanas nolūkā, izmantojot zāļu šūnu vai audu farmakoloģisku, imunoloģisku vai metabolisku iedarbību, vai kurām piemīt tam nepieciešamās īpašības."

7. Papildināt II nodaļu ar 27.¹ punktu šādā redakcijā:

"27.¹ Attiecībā uz reģistrācijas dokumentācijas novērtēšanu jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces, pilnvarotā institūcija, kura ir veikusi šo noteikumu 6.pielikuma 13.3.4.apakšpunktā minēto medicīniskās ierīces daļas vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas novērtējumu, pēc kompetentās iestādes pieprasījuma, kas novērtē reģistrācijas iesniegumu, dara pieejamu visu ar medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas novērtējuma rezultātiem saistīto informāciju. Novērtējums veikts saskaņā ar normatīvajiem aktiem par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību. Tas attiecas uz attiecīgajā atbilstības novērtējuma iesniegumā iekļauto informāciju un dokumentiem attiecībā uz kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtējumu kopumā."

8. Papildināt informatīvo atsauci uz Eiropas Savienības direktīvu ar 6.punktu šādā redakcijā:

"6) Eiropas Komisijas 2009.gada 14.septembra Direktīvas 2009/120/EK, ar ko attiecībā uz jaunieviestās terapijas zālēm groza Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm."

9. Izteikt 6.pielikumu jaunā redakcijā (pielikums).

Ministru prezidents V.Dombrovskis

Veselības ministrs D.Gavars

 

Veselības ministrijas iesniegtajā redakcijā

Pielikums
Ministru kabineta
2010.gada  29. jūnija
noteikumiem Nr. 589

"6.pielikums
Ministru kabineta
2006.gada 9.maija
noteikumiem Nr.376

Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai jaunieviestās terapijas zālēm

1. Vispārīgie jautājumi

1. Reģistrācijas dokumentāciju jaunieviestās terapijas zālēm sastāda atbilstoši šo noteikumu 3.pielikumā 1., 2., 3., 4. un 5.moduļa noteiktajām formāta prasībām. Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes zālēm ir spēkā 3., 4. un 5.moduļa tehniskās prasības, un tās ir aprakstītas šo noteikumu 3.pielikumā.

2. Šajā pielikumā 2., 3. un 4.nodaļā aprakstītās īpašās prasības jaunieviestās terapijas zālēm paskaidro, kā šo noteikumu 3.pielikumā 1., 2., 3., 4.un 5.moduļa prasības piemēro jaunieviestās terapijas zālēm, un, ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu specifiskās īpašības, vajadzības gadījumā, ir noteiktas papildu prasības.

3. Attiecībā uz jaunieviestās terapijas zālēm var izmantot uz risku balstītu pieeju, lai noteiktu reģistrācijas dokumentācijā iekļaujamo kvalitātes, neklīnisko un klīnisko datu apjomu, ņemot vērā zinātniskās pamatnostādnes, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti, jo jaunieviestās terapijas zālēm piemīt specifiskas īpašības. Riska analīze var attiekties uz visu izstrādes gaitu. Riska faktori, kas būtu apsverami, var būt, piemēram, šūnu izcelsme (autologas, alogēnas, ksenogēnas), vairošanās un diferencēšanās spēja, un izraisīt imūnreakciju, šūnu manipulācijas līmenis, šūnu kombinēšana ar bioaktīvajām molekulām vai struktūrmateriāliem, gēnu terapijas zāļu veids, in vivo lietotu vīrusu vai mikroorganismu replikācijas spēja, nukleīnskābju sekvences vai gēnu integrācijas pakāpe genomā, ilgtermiņa iedarbība, onkoģenēzes risks un ievadīšanas vai lietošanas veids. Riska analīzē var ņemt vērā arī attiecīgos pieejamos neklīniskos un klīniskos datus vai pieredzi ar citām saistītām jaunieviestās terapijas zālēm.

4. Reģistrācijas dokumentācijas 2.modulī ir zinātniski pamatotas normas, kuras nav atbilstošas šo noteikumu 3.pielikuma un šī pielikuma prasībām. Ja piemēro 3.punktā aprakstīto riska analīzi, to iekļauj un apraksta 2.modulī, kurā apspriež izmantoto metodiku, konstatēto risku veidu un uz risku balstītas pieejas ietekmi uz attīstības un vērtēšanas programmu un apraksta jebkuras no risku analīzes normas, kas nav atbilstošas šo noteikumu 3.pielikuma un šī pielikuma noteiktajām prasībām.

2. Īpašas prasības attiecībā uz reģistrācijas dokumentācijas 3.moduļa sastādīšanu

2.1. visām jaunieviestās terapijas zālēm

5. Visām jaunieviestās terapijas zālēm reģistrācijas dokumentācijas 3.modulī apraksta izsekojamības sistēmu, kuru plāno izveidot un uzturēt, lai nodrošinātu atsevišķa produkta, tā izejvielu un izejmateriālu, tajā skaitā visu vielu, kas nonāk saskarē ar šūnām vai audiem, ko tas var saturēt, izsekojamību to iegūšanas, ražošanas, iepakošanas, uzglabāšanas, pārvadāšanas un piegādes laikā ārstniecības iestādei, kurā produktu izmanto.

6. Šī pielikuma 5.punktā minētā izsekojamības sistēma attiecībā uz cilvēka šūnām un audiem, kas nav asins šūnas, ir atbilstoša normatīvajiem aktiem par cilvēka audu uzkrāšanas, uzglabāšanas un izmantošanas kārtību un attiecībā uz cilvēka asins šūnām atbilst normatīviem aktiem par cilvēka asiņu un asins komponentu savākšanas, testēšanas, apstrādes, uzglabāšanas un izplatīšanas kvalitātes un drošības standartiem, un papildina šajos normatīvajos aktos noteiktās prasības izsekojamībai.

2.2. gēnu terapijas zālēm

7. Gatavās zāles, aktīvā viela un izejvielas:

7.1. gēnu terapijas zāles, kas satur rekombinētās nukleīnskābes sekvenci vai ģenētiski modificētu mikroorganismu vai vīrusu:

7.1.1. gatavās zāles sastāv no nukleīnskābes sekvences vai ģenētiski modificēta mikroorganisma vai vīrusa, un tās ir galīgajā tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā. Gatavās zāles var kombinēt ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci;

7.1.2. aktīvā viela sastāv no nukleīnskābes sekvences vai ģenētiski modificēta mikroorganisma vai vīrusa;

7.2. gēnu terapijas zāles, kas satur ģenētiski modificētas šūnas ir tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā. Gatavās zāles var būt kombinētas ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci. Aktīvā viela sastāv no ģenētiski modificētām šūnām, kas modificētas ar kādu no šī pielikuma 7.1.1.apakšpunktā minētajām zālēm;

7.3. ja zāles sastāv no virālajiem vektoriem, izejvielas ir komponenti, no kuriem iegūts virālais vektors, proti, pamatvīrusa vektora sēkla vai plazmīdas, ko izmanto iesaiņojumšūnu transfekcijai, un iesaiņojumšūnu līnijas pamatšūnu banka.

7.4. ja zāles sastāv no plazmīdām, nevirāliem vektoriem un ģenētiski modificēta mikroorganisma, kas nav vīrusi vai virālie vektori, izejvielas ir komponenti, ko lieto vīrusu ražojošo šūnu izveidei, proti, plazmīda, saimniekbaktērijas un rekombinēto mikrobiālo šūnu pamatšūnu banka;

7.5. ģenētiski modificētu šūnu gadījumā izejvielas ir komponenti, ko izmanto, lai iegūtu ģenētiski modificētas šūnas, proti, izejvielas vektora ražošanai, vektors un cilvēku vai dzīvnieku šūnas. Labas ražošanas prakses principi ir spēkā no ražošanas etapa, kad bankas sistēmu izmanto, lai iegūtu vektoru.

8. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma 4.2.2. un 4.2.3.apakšnodaļā noteiktajām prasībām izpilda šādas īpašas prasības:

8.1. sniedz informāciju par visām izejvielām, ko izmanto aktīvās vielas ražošanā, tostarp produktiem, kas vajadzīgi cilvēku vai dzīvnieku šūnu ģenētiskajai modifikācijai un, vajadzības gadījumā, secīgai ģenētiski modificēto šūnu kultivēšanai un saglabāšanai, ņemot vērā to, ka attīrīšanas fāzes var nebūt;

8.2. attiecībā uz zālēm, kas satur mikroorganismu vai vīrusu, sniedz datus par ģenētisko modifikāciju, sekvences analīzi, virulences vājināšanos, tropismu attiecībā uz specifiskiem audiem un šūnu tipiem, šūnu cikla atkarību no mikroorganisma vai vīrusa un vecāku celma patogenitāti un raksturlielumiem;

8.3. reģistrācijas dokumentācijas atbilstošajās iedaļās apraksta ar ražošanas procesu un zālēm saistītos piemaisījumus, jo īpaši replicēties spējīgu vīrusu piemaisījumus, ja vektors ir izveidots kā replicēties nespējīgs;

8.4. attiecībā uz plazmīdām visa zāļu uzglabāšanas termiņa laikā veic dažādu plazmīdu veidu kvantifikāciju;

8.5. attiecībā uz ģenētiski modificētām šūnām testē šūnu raksturlielumus pirms un pēc ģenētiskās modifikācijas, kā arī pirms un pēc tai sekojošas sasaldēšanas un uzglabāšanas procedūras.

9. Papildus īpašajām prasībām, kas attiecas uz gēnu terapijas zālēm, attiecībā uz ģenētiski modificētām šūnām izpilda kvalitātes prasības somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem atbilstoši šī pielikuma 2.3.apakšnodaļā noteiktajam.

2.3. somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem

10. Gatavās zāles, aktīvā viela un izejvielas:

10.1. gatavās zāles sastāv no aktīvās vielas, un tās ir tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā un kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu, kas definētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta d) apakšpunktā, gadījumā – to galīgajā kombinācijā;

10.2. aktīvā viela sastāv no inženierijas šūnām un audiem. Šūnas un audus uzskata par "inženierijas", ja tie atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta c) apakšpunktā noteiktajam;

10.3. papildu vielas (piemēram, celulārie karkasi, matricas, ierīces, biomateriāli, biomolekulas un citi komponenti), ko kombinē ar šūnām, kurām veiktas manipulācijas un kuras ir šo šūnu sastāvdaļa, uzskata par izejvielām, pat ja tās nav bioloģiskas izcelsmes;

10.4. materiālus, ko izmanto aktīvās vielas ražošanā (piemēram, barotnes, augšanas faktori) un kuri neveido aktīvās vielas daļu, uzskata par jēlvielām.

11. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma 4.2.2. un 4.2.3.apakšnodaļā noteiktajām prasībām izpilda šādas īpašas prasības:

11.1. attiecībā uz izejvielām:

11.1.1. sniedz kopsavilkumu par cilvēka audu un šūnu, kas izmantotas kā izejvielas, ziedošanu, ieguvi un testēšanu saskaņā ar normatīvajiem aktiem par cilvēku audu uzkrāšanas, uzglabāšanas un izmantošanas kārtību. Ja izejmateriāli ir neveselas šūnas vai audi (piemēram, vēža audi), to lietošana ir jāpamato;

11.1.2. ja apvieno alogēnu šūnu populācijas, apraksta apvienošanas stratēģijas un pasākumus izsekojamības nodrošināšanai;

11.1.3. iespējamo mainīgumu, ko rada cilvēku vai dzīvnieku audi un šūnas, apraksta kā daļu no ražošanas procesa validācijas, sniedz aktīvās vielas un gatavo zāļu raksturojumu, izstrādā pārbaudes, nosakot specifikācijas un stabilitāti;

11.1.4. attiecībā uz zālēm, kas veidotas uz ksenogēno šūnu bāzes, sniedz informāciju par dzīvnieku ieguves avotu (piemēram, ģeogrāfisko izcelsmi, lopkopību, vecumu), īpašiem atlases kritērijiem, infekciju profilakses un uzraudzības pasākumiem avota (donora) dzīvniekiem, dzīvnieku testēšanu attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, tostarp vertikāli pārnestajiem mikroorganismiem un vīrusiem, kā arī par pierādījumiem attiecībā uz dzīvnieku izmantošanas aprīkojuma piemērotību;

11.1.5. attiecībā uz zālēm, kas izstrādātas uz ģenētiski modificētu dzīvnieku šūnu bāzes, apraksta šūnu specifiskos raksturlielumus, kas saistīti ar ģenētisko modificēšanu. Sniedz sīku izstrādes metodes aprakstu un transgēnā dzīvnieka raksturojumu;

11.1.6. attiecībā uz šūnu ģenētisko modificēšanu, izpilda šī pielikuma 2.2.apakšnodaļā izklāstītās tehniskās prasības;

11.1.7. apraksta un pamato testēšanas režīmu visām papildu vielām (celulārajiem karkasiem, matricām, ierīcēm, biomateriāliem, biomolekulām vai citiem komponentiem), kurus kombinē ar inženierijas šūnām, kuru sastāvdaļa ir palīgvielas;

11.1.8. attiecībā uz celulārajiem karkasiem, matricām un ierīcēm, kuras atbilst aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces definīcijai, sniedz šajā pielikumā 2.4.apakšnodaļā pieprasīto informāciju par kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtējumu;

11.2. attiecībā uz ražošanas procesu:

11.2.1. ražošanas procesu apstiprina, lai nodrošinātu partiju un procesa viendabīgumu, šūnu iedarbības integritāti ražošanas un transportēšanas procesa laikā līdz pat lietošanai vai ievadīšanai un atbilstošu šūnu diferencēšanās pakāpi.

11.2.2. ja šūnas audzē tieši matricā, celulārajā karkasā vai ierīcē vai tieši uz tiem, sniedz informāciju par šūnu kultivēšanas procesa validēšanu saistībā ar šūnu augšanu, iedarbību un kombinācijas integritāti;

11.3. attiecībā uz raksturojumu un kontroles stratēģiju:

11.3.1. sniedz būtisku informāciju par šūnu populācijas vai šūnu maisījuma raksturojumu, norādot identitāti, tīrību (piemēram, nejauši mikrobu pārnēsātāji un šūnu piemaisījumi), dzīvotspēju, iedarbīgumu, karioloģiju, tumoroģenēzi un piemērotību paredzētajam izmantojumam medicīnā. Pierāda šūnu ģenētisko stabilitāti;

11.3.2. sniedz kvalitatīvo un, ja iespējams, kvantitatīvo informāciju par piemaisījumiem, kas saistīti ar zālēm un ražošanas procesu, kā arī par visiem materiāliem, kas varētu radīt sabrukšanas produktus ražošanas gaitā. Pamato piemaisījumu noteikšanas pakāpi;

11.3.3. ja aktīvajai vielai vai gatavajām zālēm nevar veikt dažus testus, ko veic pirms laišanas apgrozībā, taču tos veic svarīgākajiem starpproduktiem, un testus veic ražošanas gaitā, šāda rīcība ir jāpamato;

11.3.4. ja uz šūnu bāzes veidotās zālēs kā komponenti ir bioloģiski aktīvas molekulas (piemēram, augšanas faktori, citokīni), raksturo to ietekmi uz citiem aktīvās vielas komponentiem un mijiedarbību ar tiem;

11.3.5. ja paredzētā iedarbība ietver 3 − dimensionālu struktūru, tad kā daļu no raksturojuma norāda šūnas diferencēšanās pakāpi, šūnu strukturālo un iedarbības organizāciju un, ja nepieciešams, izveidoto ārpus šūnas matricu. Vajadzības gadījumā fizioķīmisko raksturojumu papildina ar neklīniskiem pētījumiem;

11.4. attiecībā uz palīgvielām, piemēram, transportēšanas vides komponentiem, ko izmanto uz audu pamata izstrādātās zālēs, izpilda šo noteikumu 3 pielikumā noteiktās prasības jaunām palīgvielām, izņemot gadījumus, kad ir pieejami dati par šūnu vai audu un palīgvielu mijiedarbību;

11.5. attiecībā uz izstrādes pētījumiem izstrādes programmas aprakstā norāda materiālu un procesa izvēli. Konkrētāk, apraksta šūnu populācijas integritāti gatavajā preparātā;

11.6. attiecībā uz atsauces materiāliem dokumentē un raksturo atsauces standartu, kas attiecas un ir īpaši atbilstīgs aktīvajai vielai un gatavajām zālēm.

2.4. jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces

12. Jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver ierīces, kā minēts Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/200 7.pantā:

12.1. sniedz zāļu fizisko raksturojumu un izklāsta to iedarbību, kā arī apraksta to izstrādes metodes;

12.2. apraksta gēnu, šūnu un audu un strukturālo komponentu mijiedarbību un saderību.

13. Kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, kas definētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta d) apakšpunktā:

13.1. attiecībā uz šūnām vai audiem, kas ir daļa no kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, izpilda šī pielikuma 2.3.apakšnodaļā minētās īpašās prasības somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem un ģenētiski modificētu šūnu gadījumā – šī pielikuma 2.2.apakšnodaļā minētās īpašās prasības gēnu terapijas zālēm;

13.2. medicīniskā ierīce vai aktīvā implantējamā medicīniskā ierīce var būt aktīvās vielas integrāla daļa. Ja medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci gala produkta ražošanas, lietošanas vai ievadīšanas laikā kombinē ar šūnām, to uzskata par gala produkta sastāvdaļu;

13.3. sniedz tādu informāciju saistībā ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci (kas ir aktīvās vielas vai gatavo zāļu sastāvdaļa), kas ir būtiska kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtēšanas procesā. Šāda informācija ir:

13.3.1. informācija par medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces izvēli un paredzēto iedarbību, kā arī pierādījumi par ierīces saderību ar citiem zāļu komponentiem;

13.3.2. pierādījumi par medicīniskās ierīces daļas atbilstību būtiskajām prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību, vai par aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas atbilstību būtiskajām prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību;

13.3.3. vajadzības gadījumā – pierādījumi par medicīniskās ierīces vai implantējamās medicīniskās ierīces atbilstību prasībām noteiktām attiecībā uz ģeogrāfisko LSE risku (ĢLR) un TSE inficēšanās risku atbilstoši normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību noteiktajam;

13.3.4. medicīniskās ierīces daļas vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas novērtējuma rezultāti (ja tādi ir pieejami), ko saskaņā ar normatīvajiem aktiem par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību veikusi pilnvarotā institūcija.

3. Īpašas prasības reģistrācijas dokumentācijai attiecībā uz 4.moduļa sastādīšanu

3.1. jaunieviestās terapijas zālēm

14. Ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu unikalitāti un to strukturālo un bioloģisko īpašību atšķirības, šo noteikumu 3.pielikuma 4.moduļa prasības attiecībā uz zāļu farmakoloģisko un toksikoloģisko testēšanu nav piemērojamas visos gadījumos. Tehniskās prasības, kas izklāstītas šī pielikuma 3.nodaļā paskaidro šo noteikumu 3.pielikuma prasību piemērošanas kārtību jaunieviestās terapijas zālēm. Vajadzības gadījumā un ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu specifiskās īpašības, ir noteiktas papildu prasības.

15. Neklīniskās izpētes pārskatā iekļauj neklīniskās izstrādes loģisko pamatojumu un apraksta un pamato atbilstošo sugu un modeļu (in vitro un in vivo) izvēles kritērijus. Izvēlētais izpētes dzīvnieka modelis var būt dzīvnieks ar imūndeficītu, humanizēts dzīvnieks, inaktivēta gēna vai transgēnais dzīvnieks. Var apsvērt homologu modeļu (piemēram, pelēm tiek analizētas peles šūnas) vai slimību imitējošu modeļu izmantošanu, jo īpaši attiecībā uz imūngenitātes un imūntoksicitātes pētījumiem.

16. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma prasībām apraksta visu strukturālo komponentu (piemēram, matricu, celulāro karkasu un ierīču) un visu papildu vielu (piemēram, šūnu produktu, biomolekulu, biovielu un ķīmisko vielu), kas ir gatavo zāļu sastāvā, nekaitīgumu, piemērotību un bioloģisko saderību. Ņem vērā to fiziskās, mehāniskās, ķīmiskās un bioloģiskās īpašības.

3.2. gēnu terapijas zālēm

17. Paredzot neklīnisko pētījumu apjomu un veidu, kas vajadzīgi, lai noteiktu pietiekami stingras prasības neklīniskajiem nekaitīguma datiem, ņem vērā gēnu terapijas zāļu izstrādes gaitu un veidu.

18. Farmakoloģijā:

18.1. nodrošina tādus in vitro un in vivo pētījumus attiecībā uz darbībām, kas saistītas ar paredzēto terapeitisko izmantojumu (proti, farmakodinamikas pētījumus, lai pamatotu koncepcijas iedarbīgumu), izmantojot modeļus un atbilstīgas dzīvnieku sugas, kuri izstrādāti, lai pierādītu, ka nukleīnskābju sekvence sasniedz paredzēto mērķi (mērķa orgānu vai šūnas) un nodrošina paredzēto iedarbību (ekspresijas līmeni un iedarbības aktivitāti). Norāda nukleīnskābes sekvences darbības ilgumu un paredzētos dozējuma režīmus, veicot klīniskos pētījumus;

18.2. mērķa selektivitātē, ja gēnu terapijas zāles ir paredzētas selektīvai vai ierobežota mērķa iedarbībai, apraksta pētījumus, kas apstiprina iedarbības un aktivitātes specifiskumu un ilgumu mērķa šūnās un audos.

19. Farmakokinētikā:

19.1. bioizkliedes pētījumos iekļauj noturības, atstarpes un mobilizācijas pārbaudes. Bioizkliedes pētījumi aplūko arī dzimumšūnas līnijas transmisijas risku;

19.2. apraksta pētījumus par izplatīšanos un transmisijas risku uz trešiem organismiem, kā arī sniedz vides apdraudējuma novērtējumu, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā attiecīgo zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti to neveikšanas iemesli.

20. Toksikoloģijā:

20.1. novērtē gatavo gēnu terapijas zāļu toksicitāti. Turklāt atkarībā no zāļu veida ņem vērā aktīvās vielas un palīgvielu individuālu testēšanu un novērtē zāļu, kas saistītas ar nukleīnskābes sekvences ekspresiju un nav paredzētas fizioloģiskai iedarbībai, in vivo iedarbību;

20.2. vienas devas toksicitātes pētījumus var kombinēt ar nekaitīguma farmakoloģijas un farmakokinētikas pētījumiem, piemēram, noturības pētījumiem;

20.3. atkārtotas devas toksicitātes pētījumus apraksta, ja cilvēkiem paredzēts lietot vairākas devas. Ievadīšanas veids un kārtība precīzi atspoguļo plānoto klīnisko dozējumu. Gadījumos, kad vienas devas ievadīšana cilvēkiem var radīt ilgstošu nukleīnskābju sekvences iedarbību, jāapsver atkārtoti toksicitātes pētījumi. Pētījumi var būt ilgāki nekā standarta toksicitātes pētījumi, ņemot vērā gēnu terapijas zāļu noturīgumu un paredzamos iespējamos riskus. Pētījumu ilgums ir jāpamato;

20.4. veic genotoksicitātes pētījumus. Tomēr standarta genotoksicitātes pētījumus veic tikai gadījumos, kad tie ir vajadzīgi, lai testētu konkrētu piemaisījumu vai pārneses sistēmas komponentu;

20.5. veic kancerogenitātes pētījumus. Standarta kancerogenitātes pētījumi grauzējiem mūža ilgumā nav nepieciešami. Tomēr atkarībā no zāļu veida novērtē tumoroģenētisko potenciālu attiecīgajiem in vivo un in vitro modeļiem;

20.6. reproduktīvā un ontoģenēzes toksicitāte. Veic pētījumus par ietekmi uz auglīgumu un vispārējo reproduktīvo funkciju. Apraksta embriofetālās un perinātālās toksicitātes pētījumus un dzimumšūnas līnijas transmisijas pētījumus, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti to neveikšanas iemesli;

20.7. attiecībā uz toksicitātes papildpētījumiem:

20.7.1. integrācijas pētījumiem, visām gēnu terapijas zālēm veic integrācijas pētījumus, izņemot gadījumus, kad šādu pētījumu neveikšana ir zinātniski pamatota, piemēram, tāpēc, ka nukleīnskābes sekvences nevar iekļūt šūnas kodolā. Attiecībā uz gēnu terapijas zālēm, kurām nav paredzēta integrācijas spēja, integrācijas pētījumus veic tikai gadījumos, ja bioizkliedes dati liecina par dzimumšūnas līnijas transmisijas risku;

20.7.2. imūngenitāti un imūntoksicitāti, pēta potenciālo imūngenitāti un imūntoksicitātes ietekmi.

3.3. somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem

21. Farmakoloģijā:

21.1. sākotnējie farmakoloģiskie pētījumi ir tādi, kas pierāda koncepcijas patiesumu. Pēta uz šūnu bāzes izstrādātu zāļu un apkārtējo audu mijiedarbību;

21.2. nosaka vēlamās iedarbības panākšanai vajadzīgo zāļu daudzumu vai iedarbīgo devu un atkarībā no zāļu veida – dozēšanas biežumu;

21.3. Turpmākus farmakoloģiskus pētījumus ņem vērā, lai novērtētu iespējamo fizioloģisko iedarbību, kas nav saistīta ar somatisko šūnu terapijas zāļu un gēnu inženierijas produktu vai papildu vielu vēlamo terapeitisko iedarbību, jo var būt slēpta bioloģiski aktīva molekula, kas nav vajadzīgais proteīns, vai vajadzīgais proteīns var iedarboties uz nevēlamiem mērķiem.

22. Farmakokinētikā:

22.1. tradicionālie farmakokinētikas pētījumi, kas aplūko uzsūkšanos, izkliedi, metabolismu un ekskrēciju, nav nepieciešami. Tomēr pēta tādus parametrus kā dzīvotspēja, dzīves ilgums, izkliede, augšana, diferencēšanās un migrācija, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti pētījumu neveikšanas iemesli;

22.2. attiecībā uz somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem, kas veido sistēmiski aktīvas biomolekulas, veic pētījumus par šo molekulu izkliedi, ilgumu un ekspresijas apjomu.

23. Toksikoloģijā:

23.1. novērtē gatavo zāļu toksicitāti. Ņem vērā aktīvās vielas, palīgvielu, papildu vielu un visu ar ražošanas procesu saistīto piemaisījumu individuālo testēšanu;

23.2. novērojumu ilgums var pārsniegt standarta toksicitātes pētījumu ilgumu, turklāt ņem vērā zāļu paredzēto mūža ilgumu un tā farmakodinamikas un farmakokinētisko raksturojumu. Pētījumu ilgums ir jāpamato;

23.3. tradicionālie kancerogenitātes un genotoksicitātes pētījumi nav vajadzīgi, veic tikai zāļu tumoroģenētiskā potenciāla pētījumu;

23.4. pēta potenciālo imūngenitāti un imūntoksicitātes iedarbību;

23.5. ja uz šūnu bāzes izstrādātas zāles satur dzīvnieku šūnas, apraksta saistītos īpašos nekaitīguma riskus, piemēram, ksenogēno patogēnu pārnešanu uz cilvēkiem.

4. Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai attiecībā uz 5.moduļa sastādīšanu

4.1. jaunieviestās terapijas zālēm

24. Šī pielikuma 4.1.apakšnodaļā minētās īpašās prasības papildina šo noteikumu 3. pielikuma 5. modulī izklāstītās prasības.

25. Ja jaunieviestās terapijas zāļu klīniskās lietošanas laikā ir vajadzīga īpaša līdztekus veikta terapija un tā ietver ķirurģiskas procedūras, izpēta un apraksta terapeitisko procedūru kopumā. Klīniskās izstrādes laikā sniedz informāciju par šo procedūru standartizāciju un optimizāciju. Ja ķirurģisku procedūru laikā lietotas medicīniskās ierīces, ko izmanto jaunieviestās terapijas zāļu lietošanas, implantēšanas vai ievadīšanas mērķiem, var ietekmēt jaunieviestās terapijas zāļu iedarbības efektivitāti vai nekaitīgumu, sniedz informāciju par šīm ierīcēm. Definē īpašas prasmes un zināšanas, kas vajadzīgas, lai īstenotu lietošanas, implantēšanas, ievadīšanas vai kontroles pasākumus. Vajadzības gadījumā iesniedz veselības aprūpes speciālistu apmācību plānu par šo zāļu izmantošanas, lietošanas, implantēšanas vai ievadīšanas procedūrām.

26. Jaunieviestās terapijas zāļu raksturlielumi ir tādi, ka to ražošanas process var mainīties klīniskās izstrādes gaitā, tāpēc var būt vajadzīgi papildu pētījumi, lai pierādītu salīdzināmību.

27. Klīniskās izstrādes laikā cenšas novērst riskus, ko rada potenciāli infekcijas pārnēsātāji vai no dzīvniekiem iegūtu vielu izmantošana, un apraksta šāda veida risku mazināšanas pasākumus.

28. Devas izvēli un lietošanas biežumu nosaka, veicot devas noteikšanas pētījumus.

29. Efektivitāti attiecībā uz paredzētajām indikācijām pamato ar attiecīgiem klīnisko pētījumu rezultātiem, izmantojot klīniski pamatotus raksturlielumus attiecībā uz paredzēto lietojumu. Dažu klīnisko stāvokļu gadījumā ir vajadzīgi pierādījumi par ilgtermiņa efektivitāti. Izstrādā stratēģiju ilgtermiņa efektivitātes novērtēšanai.

30. Riska valdības plānā iekļauj stratēģiju nekaitīguma un efektivitātes ilgtermiņa kontroles pasākumiem.

31. Izstrādā nekaitīguma un efektivitātes pētījumus kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, un tos veic kombinētajām zālēm kā vienam veselumam.

4.2. gēnu terapijas zālēm

32. Farmakokinētikas pētījumi cilvēkiem ietver šādus aspektus:

32.1. izplatīšanās pētījumus, kas aplūko gēnu terapijas zāļu ekskrēciju;

32.2. bioizkliedes pētījumi;

32.3. zāļu un gēnu ekspresijas funkcionālo grupu farmakokinētikas pētījumi (piemēram, izteiktie proteīni vai genomu signatūra).

33. Farmakodinamikas pētījumi cilvēkiem aplūko nukleīnskābes sekvences ekspresiju un iedarbību pēc gēnu terapijas zāļu ievadīšanas.

34. Nekaitīguma pētījumi aplūko šādus aspektus:

34.1. replicēties spējīga vektora attīstību;

34.2. jaunu celmu attīstību;

34.3. esošo genomu sekvenču jauno izkārtojumu;

34.4. ļaundabīgu augšanu, ko izraisa insercijas mutaģenēze.

4.3. somatisko šūnu terapijas zālēm

35. Attiecībā uz somatisko šūnu zālēm, kuru iedarbības veids ir balstīts uz noteiktas aktīvas biomolekulas ražošanu, pētījumos aplūko šo molekulu farmakokinētisko raksturojumu (jo īpaši izkliedi, ilgumu un ekspresijas apjomu).

36. Klīniskās izstrādes laikā aplūko bioizkliedi, noturību un ilgtermiņa saikni ar somatisko šūnu terapijas zāļu komponentiem.

37. Nekaitīguma pētījumi aplūko šādus aspektus:

37.1. izkliedi un saikni ar zāļu komponentiem pēc ievadīšanas;

37.2. ektopisko saistību;

37.3. onkoģenētisko transformāciju un šūnu vai audu reprodukcijas precizitāti.

4.4. audu inženierijas produktiem

38. Ja audu inženierijas produktiem nav jāveic tradicionālie farmakokinētikas pētījumi, klīniskās izstrādes pētījumos aplūko audu inženierijas produkta komponentu bioizkliedi, noturību un sabrukšanu.

39. Farmakodinamikas pētījumi ir izstrādāti un pielāgoti audu inženierijas produktu specifiskajām īpašībām. Iesniedz koncepcijas patiesuma pierādījumus, un pierāda produkta kinētiku paredzētās reģenerācijas, labošanas vai aizstāšanas panākšanai. Ņem vērā piemērotus farmakodinamiskos marķierus, kas saistīti ar paredzēto iedarbību un struktūru.

40. Attiecībā uz nekaitīguma pētījumiem piemēro šī pielikuma 37.punktā noteiktos nekaitīguma pētījuma aspektus."

Veselības ministrs D.Gavars